他汀類藥物與動脈粥樣硬化性心血管疾病一級預防：我們所處何處？該有何為？

李勇

●述 評

他汀類藥物與動脈粥樣硬化性心血管疾病一級預防：我們所處何處？該有何為？

李勇

血漿膽固醇尤其是LDL-C水平升高是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）致病性危險因素。大量研究證實，降低LDL-C對于動脈粥樣硬化性心血管事件的預防起到關(guān)鍵的作用[1-2]。他汀類藥物是目前臨床調(diào)脂藥物中降低LDL-C作用最強、安全性和耐受性最好的藥物，近30年來的一系列大規(guī)模隨機對照研究均表明，他汀類藥物治療將LDL-C水平顯著降低，可使ASCVD再發(fā)和初發(fā)事件大幅度降低。近幾年發(fā)布的幾項重要的隨機對照臨床研究不僅進一步佐證長期強化降低LDLC對ASCVD的預防作用[3-5]，更進一步將“膽固醇假說”上升為“膽固醇原則”[6]，即在現(xiàn)有可選擇的治療手段下，一定范圍內(nèi)只要降低膽固醇，就能有心血管獲益。他汀類藥物是目前臨床上最常用也是最有效和安全的降膽固醇藥物，常規(guī)劑量他汀類藥物治療是臨床實踐中ASCVD一級預防的降脂治療基礎(chǔ)。

1 他汀類藥物治療與ASCVD防治的循證醫(yī)學證據(jù)

自1994年斯堪的納維亞辛伐他汀生存研究（4S研究）[7]后，膽固醇與復發(fā)事件研究（CARE）[8]和缺血性心臟病普伐他汀長期干預研究（LIPID）[9]、中國冠心病二級預防研究（CCSPS）[10]等一系列臨床試驗均證實，對確診的冠心病患者，無論LDL-C水平是否升高，他汀類藥物治療能夠顯著減少再發(fā)ASCVD事件，降低心血管病死率。在非冠心病的近期卒中患者人群中，積極降低膽固醇預防卒中再發(fā)研究（SPARCL）[11]證實，阿托伐他汀治療降低血漿LDL-C水平，顯著降低再發(fā)致死和非致死性卒中的發(fā)生，同時顯著降低心肌梗死及急性冠狀動脈事件的風險。他汀類藥物已從單純的降低膽固醇藥物演變?yōu)橹委烝SCVD的基礎(chǔ)藥物。

在ASCVD一級預防方面，一系列研究證實他汀類藥物治療在不同血漿膽固醇水平及不同心血管疾病危險人群中的巨大臨床價值。西蘇格蘭冠心病預防研究（WOSCOPS）[12]首次在6 595例無心肌梗死病史的男性高膽固醇血癥患者中證實，普伐他汀40mg/d治療平均4.9年，非致死性心肌梗死和冠心病死亡的聯(lián)合終點事件減少31%；空軍/德克薩斯冠狀動脈粥樣硬化預防研究（AFCAPS/TexasCAPS）[13]在6 605例無冠心病且無高膽固醇血癥，而HDL-C水平低下的患者中證實，洛伐他汀20～40mg/d治療平均5.2年，主要冠心病聯(lián)合終點事件發(fā)生率顯著降低37%。盎格魯-斯堪的納維亞心臟轉(zhuǎn)歸研究降脂分支（ASCOT-LLA）[14]在10 305例正常膽固醇水平的高血壓患者中證實，阿托伐他汀10mg/d治療3.1年可減少非致死性心肌梗死和冠心病死亡的聯(lián)合終點事件36%，致死和非致死性卒中減少27%，所有冠心病事件減少29%。2型糖尿病患者服用阿托伐他汀預防心血管疾病的多中心、隨機、安慰劑對照試驗研究（CARDS研究）[15]，在3 238例血漿膽固醇水平正常的2型糖尿病患者中證實，阿托伐他汀10mg/d治療平均3.9年，顯著降低糖尿病患者的ASCVD危險。日本成年人群一級預防的高膽固醇處理研究（MEGA）[16]在無心腦血管疾病而輕中度高膽固醇血癥（TC 6.4mmol/L）的日本人群中證實，普伐他汀10～20mg/d治療，顯著降低ASCVD事件達33%。一項評價瑞舒伐他汀的干預研究（JUPITER）[17]在17 802例無ASCVD無糖尿病且膽固醇水平不高的“表面健康者”中證實，瑞舒伐他汀20mg/d治療平均1.9年，顯著降低主要心腦血管事件的聯(lián)合終點達44%，其中心肌梗死+卒中+心血管死亡的硬終點事件發(fā)生風險降低47%。

一項針對他汀類藥物在ASCVD一級預防作用的匯總分析[18]表明，在排除確診的ASCVD患者后，對包括高血壓、糖尿病、微量白蛋白尿以及血脂異常的患者人群，他汀類藥物治療能顯著降低全因死亡危險17%（RR=0.83，95%CI：0.73～0.95），降低致死性和非致死性心血管事件危險30%（RR=0.70，95%CI：0.61～0.79）以及減少血運重建手術(shù)34%（RR=0.66，95%CI：0.53～0.83）。膽固醇治療試驗者協(xié)作組（CTT）對22個他汀類藥物治療（包括ASCVD一級預防和二級預防）的隨機對照研究共計134 537例受試者的匯總分析[19]顯示，在無ASCVD病史的患者人群中，他汀類藥物治療使LDL-C水平降低1.0 mmol/L并維持5年，可使主要血管事件危險降低25%（RR=0.75，95%CI：0.70～0.80），所有血管性死亡危險降低15%（RR=0.85，95%CI：0.77～0.95），全因死亡危險降低9%（RR=0.91，95%CI：0.85～0.97）。即使基線ASCVD危險為5%～10%的低危人群，他汀類藥物治療亦可帶來至少與更高危險及總體人群相似的顯著降低ASCVD及死亡危險的臨床獲益。

對無ASCVD病史的患者，他汀類藥物降脂治療屬于ASCVD的一級預防措施之一。大多數(shù)作為ASCVD一級預防的他汀類藥物治療的循證醫(yī)學證據(jù)是在ASCVD危險分層為中危和高危人群，如高血壓、糖尿病、慢性腎病或蛋白尿患者中獲得的。但是JUPITER研究的事后分析[20]顯示，即使10年Framingham心血管危險評分在5%～10%及11%～20%的低危和中危人群中，大幅度降低LDL-C水平至1.4mmol/L（降幅達50%），亦能顯著減少ASCVD事件的發(fā)生。

目前，已有足夠多的確鑿循證醫(yī)學證據(jù)表明，對無明確ASCVD病史的患者，即使在已接受抗高血壓、抗糖尿病或腎臟保護的藥物治療基礎(chǔ)上，無論基線膽固醇水平是否升高，他汀類治療通過有效降低LDL-C仍能使其ASCVD風險進一步顯著降低，同時降低全因死亡的風險。

2 一級預防中ASCVD的危險分層及啟動他汀類治療的時機、強度和LDL-C目標水平

ASCVD是多種危險因素（包括高膽固醇血癥、高血壓、吸煙、糖尿病、早發(fā)冠心病家族史、年齡和性別、低HDL-C血癥、超重肥胖、代謝綜合征等）共同作用，導致動脈粥樣硬化引起血管管腔狹窄或血栓形成，最終造成心、腦、腎等重要臟器嚴重缺血缺氧和功能障礙。已公認，血漿膽固醇尤其是LDL-C是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的危險因素，LDL-C水平越高，ASCVD的風險亦越高，危險因素聚集越多，導致血管內(nèi)皮損傷及氧化應(yīng)激反應(yīng)惡化，ASCVD的風險亦急劇升高。因此，預防ASCVD應(yīng)以生活方式改變?yōu)榛A(chǔ)，同時積極管理和控制LDL-C及其他危險因素。他汀類藥物是目前最有效地降低LDL-C藥物之一，且在ASCVD一級預防中的臨床獲益已得到確認。因此，及早開始他汀類治療有效降低LDL-C水平能夠在ASCVD預防中獲益更大。

每個人都應(yīng)從小培養(yǎng)健康的生活方式，以建立ASCVD一級預防最好基礎(chǔ)，而不是每個人都需要采取他汀類治療來進行ASCVD一級預防。盡管總體上他汀類藥物治療具有良好的安全性和耐受性，及早啟動他汀類治療將LDL-C水平降得低一些為好，已成為ASCVD防治的共識，然而，在臨床試驗及臨床實踐中均觀察到，極少部分的患者在接受他汀類藥物治療時，可能會發(fā)生不良反應(yīng)，或與其他藥物合并使用時可能出現(xiàn)嚴重毒副作用，尤其在ASCVD一級預防中可能會顯著影響患者對他汀類藥物長期使用的依從性。有資料顯示，他汀類尤其是大劑量他汀類治療，可能與新發(fā)糖尿病增加有關(guān)。此外，臨床不良事件報告也有提示，長期他汀類藥物降脂治療可能影響老年人的認知功能。

因此，他汀類藥物治療作為ASCVD一級預防，對哪些人群？何時開始？何種強度？將LDL-C水平降低到何種水平？就成為臨床決策時的重要考量，以保證最大的安全性和臨床獲益，并盡可能提高治療效益/成本比。

2.1 合適患者人群 流行病學和降脂治療臨床試驗結(jié)果分析提示，受試患者人群的LDL-C水平越高，ASCVD風險越高；同時合并高血壓、糖尿病和/或其他危險因素聚集的患者，ASCVD風險較高；性別和年齡也對ASCVD風險具有相當大的影響。因此，盡管各國ASCVD風險評估工具不同，采納的危險分層標準各異，但包括中國及歐美各國的權(quán)威臨床指南[21-25]均明確建議：綜合考慮患者血脂水平并結(jié)合其他危險因素，對ASCVD風險處于中高?；蚋叩娜巳簯?yīng)及時啟動他汀類治療。

2.2 啟動他汀類治療的時機 家族性高膽固醇血癥或LDL-C＞4.7mmol/L的患者，立即開始他汀類治療[23-24]。對＞50歲的中年和老年患者，只要根據(jù)適合的ASCVD風險評估工具，得出ASCVD風險達到中?；蚋呶Ｒ陨?，則應(yīng)在生活方式改變基礎(chǔ)上，盡早啟動他汀類治療。

對年紀較輕，LDL-C水平在1.8～4.7mmol/L但存在多種危險因素，而10年ASCVD評估為低危的患者，應(yīng)采用ASCVD長期（至80歲）風險評估，以避免低估其終生ASCVD風險，提高各種ASCVD危險因素的管理和控制率，尤其及早啟動他汀類治療降低LDL-C水平[26]。中國人群的35～80歲終生ASCVD風險評估模型已經(jīng)建成，并公開發(fā)表[27]。該模型納入了血壓、非-HDLC、HDL-C、BMI、糖尿病、吸煙等6個危險因素，并將血壓、血脂和BMI分為不同程度，從而更加準確評估國人的終生ASCVD風險，從而適時采取積極的他汀類治療。

2.3 LDL-C目標水平及他汀類治療強度 ASCVD一級預防他汀類治療的臨床獲益取決于LDL-C降低達到的水平和降低的幅度。不同的他汀類藥物治療，只要能獲得相似的LDL-C降低幅度和達到同樣低的LDL-C水平，就會帶來相同的ASCVD事件發(fā)生率的降低。因此，常規(guī)推薦的各種他汀類起始劑量均能獲得LDL-C水平30%～40%的降幅，平均降低LDL-C絕對水平1.0mmol/L。ASCVD風險程度越高的患者，須將LDL-C水平控制到更低水平，風險極高危的患者須采取強化降脂治療，將LDL-C水平降低至＜1.8mmol/L或降低幅度＞50%，以獲得更好的預防ASCVD療效[21-25]。

2.4 長期堅持治療，均可獲得顯著的ASCVD事件的減少 堅持他汀類治療的時間越長，臨床獲益越大[21-25]。ASCOT-LLA延長治療11年的隨訪[28]和Woscops延長治療[29]25年的結(jié)果顯示，他汀類治療組的全因死亡率及心血管病死率進一步顯著降低，而非心血管原因死亡并無增加，同時，因心肌梗死及因心力衰竭住院顯著減少。

3 我國ASCVD的流行病學現(xiàn)狀與他汀類藥物一級預防

近20年來，我國心血管病患病率及死亡率仍處于上升階段。中國疾病負擔研究[30]表明，中國人群死因前3位依次是卒中、缺血性心臟病及慢性阻塞性肺疾病，其中前兩位占到全部心血管?。òX血管病）的90%左右。中國心血管病報告2014指出，心血管病占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上，為我國居民的首位死因。據(jù)推算，我國心血管病現(xiàn)患人數(shù)達2.9億，心血管病死亡率的上升趨勢，主要是由于缺血性心臟病死亡上升所致。全國疾病監(jiān)測系統(tǒng)2004—2011年死因監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，全國各類地區(qū)35歲以上人群缺血性心臟病標化死亡率均呈明顯上升趨勢。預計今后10年，我國心血管病患病人數(shù)仍將快速增長。因此心血管病是中國公共衛(wèi)生及健康事業(yè)所面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。流行病學調(diào)查顯示，與歐美人群相比，中國居民的血漿膽固醇水平相對較低，然而，最近30年，中國城鄉(xiāng)居民的膽固醇水平進行性升高。1984—1999年間北京市居民膽固醇水平平均升高24%（1.0mmol/L），同期新增冠心病死亡1 862例。按IMPACT模型分析，死因權(quán)重的77%歸咎于膽固醇水平的升高。2002年中國居民膳食健康調(diào)查中，血漿總膽固醇水平為3.81mmol/L；2008年中國普通人群糖尿病抽樣調(diào)查顯示，中國普通人群血漿總膽固醇水平為4.72mmol/L，升高23.9%。因此，30年來，中國居民血漿膽固醇水平持續(xù)升高，可能是導致中國ASCVD負擔大幅度上升的重要因素之一。

目前，在中國人群中尚缺乏降脂治療作為ASCVD一級預防的循證醫(yī)學研究證據(jù)。然而，基于目前國際上眾多大規(guī)模ASCVD一級預防的豐碩成果，中國臨床醫(yī)師已經(jīng)首選他汀類藥物作為防治ASCVD的調(diào)脂治療藥物。中國血脂異常調(diào)查研究（DYSIS-China）[31]表明，接受調(diào)脂治療的患者90%以上選用他汀類藥物治療，且血脂異常接受治療的患者絕大多數(shù)為高危、極高?；颊?。無論是二級預防還是一級預防，極高?；颊叩倪_標率均不足30%[32]。總體上血脂異?；颊呓的懝檀贾委煹腡C或LDL-C達標率一級預防優(yōu)于二級預防，這是由于一級預防群體較二級預防患者的降固醇目標相對寬松。但需要注意的是，一級預防極高?；颊叩腖DL-C達標率僅為15%，低于二級預防中極高?；颊?，這意味著大多數(shù)極高?；颊呓的懝檀贾委熚催_標[33]，對于這些患者而言，即使已經(jīng)接受他汀類藥物治療，今后仍面臨著相當大的ASCVD風險。這種現(xiàn)狀可能正是我國目前心血管疾病和事件持續(xù)高發(fā)的重要原因。

4 結(jié)語

已有充分的循證醫(yī)學研究證實，他汀類治療在ASCVD一級預防中臨床獲益顯著。中國和國際血脂異常指南均強調(diào)在ASCVD中危及高危人群中及時啟動他汀類治療，常規(guī)劑量他汀類治療，LDL-C的降幅能夠滿足絕大多數(shù)患者的降脂達標需求。在目前中國防治ASCVD的臨床實踐中，他汀類藥物為基礎(chǔ)的調(diào)脂治療仍然具有巨大的臨床需求。對少數(shù)經(jīng)常規(guī)劑量他汀類治療LDL-C仍不達標的患者，可考慮聯(lián)合應(yīng)用調(diào)脂藥物，他汀類+依折麥布作為首選；或可在密切監(jiān)測的情況下增加他汀類的劑量。

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（本文轉(zhuǎn)載自《中華內(nèi)科雜志》2016年第55卷第4期）

200040 上海，復旦大學附屬華山醫(yī)院心臟科

李勇，E-mail：liyong606@126.com