我國藥品注冊制度調(diào)整對新藥研發(fā)的影響分析

苗玉梅

天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

1 藥品上市許可持有人制度

新推出的藥品上市許可持有人制度（MAH）明確了MAH的相關(guān)條件、義務(wù)和責(zé)任，同時也確保了其權(quán)益。這是此次新的藥品管理法中一個根本性、革命性的變化。自2015年11月5日，第十二屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第十七次會議授權(quán)國務(wù)院在北京、天津等10個省市開展了MAH試點，至2019年11月4日，已完成了為期4年的試點工作。

北京市藥監(jiān)局是10個試點城市之一，在試點工作中也積累了大量的經(jīng)驗，了解了藥品上市許可持有人的制度方面的一些優(yōu)勢和存在的問題。陳旭首先對MAH制度和原有制度進行了對照，核心來說是MAH制度實現(xiàn)了上市許可和生產(chǎn)許可的分離，獲得藥品批準文件的主體也出現(xiàn)了變化，原有制度獲得批件必須是具有生產(chǎn)能力的藥品生產(chǎn)企業(yè)，改為藥品上市許可持有人制度后，藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機構(gòu)、科研人員都可以成為持有人[1]。

在質(zhì)量責(zé)任方面，原有制度各不同環(huán)節(jié)質(zhì)量責(zé)任主體分散，研發(fā)者轉(zhuǎn)讓后不負法律責(zé)任導(dǎo)致使藥品質(zhì)量無法得到一致性保障，而MAH制度則提出更高要求，持有人對藥品質(zhì)量全生命周期都負有責(zé)任，可激發(fā)藥品研發(fā)的動力，科研機構(gòu)或參與研發(fā)工作的臨床專家可真正持有該藥品。成為持有人的條件是取得證書的藥品企業(yè)或藥品研制機構(gòu)等，必須具備質(zhì)量管理、風(fēng)險管控能力以及責(zé)任賠償能力。

在持有人的義務(wù)方面，主要是持有人上市放行，生產(chǎn)企業(yè)出廠放行，同時建立年度報告制度，每年對藥品的生產(chǎn)銷售、上市后研究、風(fēng)險管理的情況，報當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門。境外持有人所指定的境內(nèi)企業(yè)法人對藥品全生命周期負有連帶責(zé)任。藥品上市許可持有人政策推出后，企業(yè)獲得了哪些政策上的紅利，又有哪些風(fēng)險、條件和義務(wù)？第一是持有人的變更。持有人享有依法進行藥品研制、生產(chǎn)、銷售及鼓勵性和引導(dǎo)性政策的權(quán)利，能獲得產(chǎn)品上市后的巨大收益。第二是持有人可以根據(jù)自己的需求在符合質(zhì)量條件下對產(chǎn)品進行委托生產(chǎn)或委托經(jīng)營。第三是“政府主導(dǎo)、多元參與”，形成持有人對藥品全生命周期的有效管理的新的監(jiān)管模式。藥品上市許可持有人制度是2019年藥品監(jiān)督管理法中的核心制度。在歐、美、日等國的先進體系下，自然人、研發(fā)機構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)都可以成為持有人，而不是像現(xiàn)在我國藥品生產(chǎn)企業(yè)還要考慮如何要把自己變成持有人[2]。

今后我國在這一領(lǐng)域的發(fā)展將是藥品生產(chǎn)企業(yè)一經(jīng)成立就是持有人。后期還有相關(guān)配套的政策和法規(guī)來明確對持有人的要求和義務(wù)等。藥品上市許可持有人管理主要分為以下幾個方面：首先是品種注冊。申請人申請品種注冊時將在持有人數(shù)據(jù)庫獲得一個持有人賬號。其次是變更控制。包括持有人變更（產(chǎn)權(quán)屬性）和場地變更（技術(shù)屬性）。持有人的場地管理必須符合藥品注冊GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）的要求和質(zhì)量標準，包括對持有人的生產(chǎn)經(jīng)營能力、產(chǎn)地備案、后期的上市后研究、藥物警戒、藥品不良反應(yīng)救濟、研究撤市、召回等要求和規(guī)定。第三是流通配送環(huán)節(jié)（GSP）的管理。

2 藥品注冊管理的基本制度和要求

此次征求意見版中明確了藥品注冊管理相關(guān)法規(guī)體系，對申請人也提出了一系列要求，以及上市注冊制度、變更制度、再注冊制度、加快上市制度、關(guān)聯(lián)審評、審批制度、非處方藥注冊和轉(zhuǎn)換制度、還有專家咨詢制度、溝通交流制度、上市藥品目錄集制度，最后提到了支持中藥傳承創(chuàng)新的制度。

這一系列的制度當(dāng)中最受關(guān)注的是藥品上市注冊制度。根據(jù)相關(guān)人士介紹，新的藥品上市注冊明確為三條路徑。第一條是完整上市路徑，開展藥品風(fēng)險研究完成臨床試驗后獲批上市（加快上市，需走突破性治療藥物程序及附條件批準程序）。第二條是直接申請上市路徑，無需或不能開展臨床試驗的，申請人可以提出豁免藥物臨床試驗。第三條是非處方藥（OTC）注冊路徑，是直接申請上市的非處方藥。設(shè)立突破性治療藥物、附條件批準、優(yōu)先審評審批、特別審批四個加快上市通道。新藥品的注冊流程并未變化，從受理到審評（原輔包關(guān)聯(lián)審評）到審批，但從2017年12月1日起已由原先的省級藥監(jiān)局受理變成由國家藥品監(jiān)督管理局審評中心受理，今后新產(chǎn)品上市注冊是由國家藥審中心受理并開展審評到最后審批的環(huán)節(jié)。同時，藥品上市后變更也備受關(guān)注。上市后變更形成了相對成熟的框架或體系。在變更的形式來看，變更管理制度包括補充申請、省級藥監(jiān)局備案和年度報告制度，即變更申報形式主要是審批、備案和年度報告。一部分需要通過國家藥品審評中心審批，中等程度變更由省級藥監(jiān)局備案，還有一部分變更比如微小程度變更通過企業(yè)年度報告管理。比如藥物警戒、藥物銷售等情況都要在年報上體現(xiàn)[3]。

3 北京市藥監(jiān)局支持創(chuàng)新藥物的五項重點工作

2018 年《北京市加快醫(yī)藥健康協(xié)同創(chuàng)新行動計劃（2018-2020年）》發(fā)布，為配合此項行動，北京市藥監(jiān)局通過以下五項重點工作來推進。

第一，探索創(chuàng)新建立省級藥監(jiān)局藥品注冊服務(wù)模式，通過早期介入、項目制管理，建立溝通咨詢機制，推動創(chuàng)新藥物注冊申報，加快創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化落地。比如對重點創(chuàng)新產(chǎn)品實現(xiàn)了早期介入和全程服務(wù)，協(xié)助建立涵蓋各部門的溝通交流機制，在產(chǎn)品前期直到最后環(huán)節(jié)設(shè)立專人負責(zé)協(xié)調(diào)，使創(chuàng)新成果盡快落地。

第二，助推企業(yè)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價品種的研究申報工作。相關(guān)人士介紹，北京市藥監(jiān)局為企業(yè)的品牌產(chǎn)品提供申報與現(xiàn)場檢查指導(dǎo)及咨詢服務(wù)，協(xié)助企業(yè)開展一致性評價。鼓勵北京市藥品生產(chǎn)企業(yè)開展系統(tǒng)研究，同時也搭建了兩大平臺，一是生物樣本檢測平臺，二是境外參比制劑采購服務(wù)平臺。

第三，加強中藥飲片標準體系建設(shè)。北京市藥監(jiān)局制定的中藥飲片標準是全市中藥飲片遵循的質(zhì)量標準，而現(xiàn)在其他所有藥品使用的都是國家標準。2018年正式啟動了北京市新版中藥飲片標準規(guī)范的工作思路。這項工作歷時3-5年，將對約400個品種進行修訂，最終出臺。

第四，2019年11月4號，北京市完成了為期4年的藥品上市許可持有人制度相關(guān)工作。目前已有上市許可持有人品種274個（以藥品批準文號計）。陳旭表示，他最近也接到更密集的關(guān)于藥品上市持有人的相關(guān)咨詢，將繼續(xù)關(guān)注國家對藥品上市持有人的相關(guān)配套政策，配合國家的制度，使持有人的產(chǎn)地變更、持有人條件的設(shè)定方面更有利于開展變更等。

持續(xù)推進GCP、GLP機構(gòu)日常監(jiān)督管理工作。在完成新的機構(gòu)改革以后，省級藥監(jiān)局主要對GCP、GLP機構(gòu)進行管理，一方面是加強監(jiān)管，嚴格按照“四個最嚴”標準去開展工作，通過最新的技術(shù)和信息化手段強化藥品注冊管理，建立藥品品種檔案等手段，另一方面也希望在通過監(jiān)管工作提升北京市GCP、GLP認證機構(gòu)的整體水平。北京市由于具有醫(yī)療機構(gòu)數(shù)量較多、一流的臨床專家團隊在全國名列前茅等天然優(yōu)勢，充分發(fā)揮好北京市在臨床領(lǐng)域的優(yōu)勢，也成為今后監(jiān)管工作的內(nèi)容之一[4]。

4 結(jié)語

2015 年版藥品管理法在藥品的定義中對其進行更為細分的分類，比如中藥材、中藥飲片、中藥飲片、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。2019年版藥品管理法將藥品表述為包括中藥、化學(xué)藥和生物制品等。這種簡要的分類，也為未來科學(xué)發(fā)展而創(chuàng)制新型藥品（及療法）預(yù)留空間。其次，在注冊標準上作了新的規(guī)定。與2015年版藥品管理法相比，2019年版藥品管理法提出的藥品質(zhì)量標準，對經(jīng)過國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門核準和未經(jīng)核準的，采取“就高不就低”的原則，旨在鼓勵提升標準，同時也為企業(yè)的藥品注冊和藥品標準提升提供法律的基石和法定地位[5]。