自噬與胰島素抵抗相關(guān)性研究綜述

孟依然　史成良　宋春雨　閆方泰　王玉閣

【摘 要】目的：胰島素抵抗是導(dǎo)致糖尿病、高血壓和高血脂等疾病發(fā)生發(fā)展的最重要的原因之一，也與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后密切相關(guān)，但胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制研究尚不完全清楚，有研究表明，自噬與胰島素抵抗發(fā)生的一些機(jī)制如氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等有關(guān)。本文就自噬與胰島素抵抗之間的研究做一綜述。

【關(guān)鍵詞】胰島素抵抗;自噬

【中圖分類號(hào)】R587.1【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1005-0019（2019）21--02

1 自噬

自噬 （autophagy） 是指以胞質(zhì)空泡化為特征依賴于溶酶體的一種降解途徑。Ashford和 Porten 于1962年發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)存在“自食”（self-eating）現(xiàn)象，比利時(shí)科學(xué)家 de Duve 首次使用autophagy一詞來(lái)描述這一現(xiàn)象[1]。自噬是一種存在于真核生物中的高度保守的可維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的代謝過(guò)程。在自噬相關(guān)基因（related gene， Atg）調(diào)控下，通過(guò)清除亞細(xì)胞碎片和再生代謝前體維持細(xì)胞和組織的穩(wěn)態(tài)[2]。自噬的作用主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面，通過(guò)溶酶體①降解異常蛋白如錯(cuò)誤折疊蛋白或變性蛋白;②清除受損的或退化細(xì)胞器，進(jìn)而來(lái)實(shí)現(xiàn)物質(zhì)能量的循環(huán)利用，可為細(xì)胞的再生與修復(fù)提供原料;③在饑餓或者能量過(guò)剩等應(yīng)激環(huán)境下，作為一種適應(yīng)性反應(yīng)為細(xì)胞供能，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的再循環(huán)和再利用[3]。

2 胰島素抵抗

胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）是胰島素靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性下降，即需要更大量胰島素才能產(chǎn)生正常的生物效應(yīng)。目前認(rèn)為，胰島素抵抗是導(dǎo)致糖尿病 、高血壓和高血脂等疾病發(fā)生發(fā)展的最重要的原因之一[5]，此外有研究表明胰島素抵抗也與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后密切相關(guān)。胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，與胰島素本身的結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)，與胰島素受體及受體后信號(hào)傳導(dǎo)以及調(diào)控異常等有關(guān)，胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制尚不完全明確。

3 自噬與胰島素抵抗

近年來(lái)的研究提示，自噬可能參與IR的發(fā)生，如敲除自噬相關(guān)基因ATG5、 7的小鼠模型和細(xì)胞模型出現(xiàn)代謝失調(diào)，對(duì)胰島素敏感性顯著降低，產(chǎn)生胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。而恢復(fù)肝臟ATG7表達(dá)后，葡萄糖耐量狀況有所改善，糖異生減少，外周組織利用葡萄糖增加，胰島素抵抗有所改善[6]。也有研究證實(shí)，采用高脂飲食誘導(dǎo)的 IR 小鼠模型其腎臟、肌肉，均表現(xiàn)出自噬水平的顯著降低[7]，骨骼肌細(xì)胞 mTORC1活性顯著升高[8]，而mTORC1是細(xì)胞自噬重要的信號(hào)通路[9]。有研究表明，通過(guò)高脂飲食誘導(dǎo)的IR小鼠模型，其自噬活性被抑制，細(xì)胞內(nèi)的異常蛋白增多，在敲除ATG7基因的小鼠模型中，胰島B細(xì)胞胰島素分泌異常，細(xì)胞內(nèi)器退化，細(xì)胞腫脹，因而可以推斷IR誘導(dǎo)的自噬具有保護(hù)胰島細(xì)胞的重要功能[10][11]，另有研究表明，IR患者的自噬水平有所降低，胰島素具有抑制自噬的作用，但是IR也可通過(guò)促進(jìn)氧化應(yīng)激的發(fā)生來(lái)誘導(dǎo)自噬，上述兩種作用決定了自噬的最終水平[12]，這些研究表明，IR的發(fā)生可能與自噬功能失常相關(guān)。自噬與眾多胰島素抵抗發(fā)生的機(jī)制如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，線粒體功能障礙，氧化應(yīng)激等有關(guān)。

3.1 自噬與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 有研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是導(dǎo)致IR的原因之一，改善ERS可改善IR。有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)激活酵母菌中未折疊蛋白反應(yīng)可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬[13-16]。 也有研究表明，通過(guò)建立db/db小鼠和肥胖小鼠模型及體外培養(yǎng)3T3L-1脂肪細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)胰島素受體的表達(dá)水平與C/EBP同源蛋白是負(fù)相關(guān)的，通過(guò)ERS引起的胰島素受體下調(diào)在IR中起著重要的作用，并且此種胰島素受體下調(diào)可以被自噬抑制劑減輕[17]。

3.2 自噬與線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激 有研究表明，通過(guò)對(duì)IR細(xì)胞模型改變活性氧水平，可在一定程度上改善IR，IR可因細(xì)胞內(nèi)ROS水平增加可觸發(fā)，而自噬可改善線粒體ROS聚集，因此IR可因自噬系統(tǒng)的損傷可能導(dǎo)致[18]。也有研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠自噬基因ATG7的胰島B細(xì)胞模型，小鼠的空腹血糖明顯增高，有變形的線粒體，胰島素分泌下降并伴有糖耐量消失，因此表明了自噬的缺陷可能導(dǎo)致線粒體損傷而造成了IR。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下的高血糖癥可機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)下，氧化應(yīng)激和肥胖男性胰島素抵抗有直接相關(guān)性[19]，減弱氧化應(yīng)激能夠明顯提高受體對(duì)胰島素的敏感性[20]，而氧化應(yīng)激是導(dǎo)致蛋白尤其是泛素蛋白異常折疊并堆積的重要原因。有研究表明，在高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肌肉組織中，脂聯(lián)素通過(guò)促進(jìn)自噬，減少氧化應(yīng)激以及提高靶組織對(duì)胰島素敏感性[21]，這些研究結(jié)果顯示，氧化應(yīng)激是胰島素抵抗發(fā)生的重要原因之一，而自噬通過(guò)介導(dǎo)氧化應(yīng)激參與胰島素抵抗。

3.3 自噬與游離脂肪酸 高熱量攝入或肥胖引起的胰島素抵抗時(shí)，因游離脂肪酸增加，會(huì)導(dǎo)致胰島B細(xì)胞甘油三酷的積累，進(jìn)而增加活性氧，因此促進(jìn)胰島B細(xì)胞自噬，游離脂肪酸可降低骨骼肌對(duì)胰島素的敏感性，引起胰島素抵抗[22]，有研究表明，F(xiàn)FA 通過(guò) JNK信號(hào)通路誘導(dǎo)胰島B細(xì)胞內(nèi)的自噬，自噬在 FFA 誘導(dǎo)的胰島素抵抗中起著重要作用，但是其中的具體分子機(jī)制尚不明確。

4 結(jié)語(yǔ)

胰島素抵抗是導(dǎo)致糖尿病、高血壓和高血脂等疾病發(fā)生發(fā)展的最重要的原因之一，自噬能清除細(xì)胞內(nèi)折疊錯(cuò)誤蛋白和受損細(xì)胞器，自噬與腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病等的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。自噬參與了胰島素抵抗的發(fā)生過(guò)程，但具體分子機(jī)制尚不完全明確，因此自噬可能將是胰島素抵抗相關(guān)疾病機(jī)制研究的新靶點(diǎn)。

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