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    基于“絡病理論”探討中醫(yī)藥治療肺癌的概述和展望*

    2023-04-06 13:22:18李紅麗任偉明任傳云王洪武
    中醫(yī)藥導報 2023年1期
    關鍵詞:肺絡絡病絡脈

    李紅麗,任偉明,任傳云,王洪武

    (1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院,北京 100080;2.北京中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院(龍崗),廣東 深圳 518116)

    目前,全球肺癌發(fā)病率僅次于乳腺癌,位居全球第二,死亡率位居全球第一[1],我國肺癌發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤之首[2]。由于肺癌早期癥狀少且無典型的臨床表現(xiàn),發(fā)現(xiàn)時多為中晚期,西醫(yī)主要干預措施為放療、化療等,但患者不良反應明顯,生活質量較低?!敖j病學說”是一種研究絡病的發(fā)生、發(fā)展及診斷治療規(guī)律的應用理論,絡病不屬于獨立疾病,是以絡脈阻滯為特征的一類病癥,廣泛存在于多種內傷疑難雜病和外感重癥中的病理狀態(tài)[3-5]。絡病的病因較多,如外邪襲絡、久病入絡、跌撲金刃等。絡脈具有支橫別出,逐級細分,呈網狀分布的特點,絡分陰陽、循行表里的獨特生理結構,其氣血循行常行緩彌散、末端連通、津血互換。根據絡脈的分布及生理特點,無論新感之六淫,還是久羈之邪都易傷及絡脈[6],且致病具有易滯易瘀、易入難出、易積成形的特質[7],與惡性腫瘤的氣滯、痰阻、血瘀、毒蘊的病機相似。絡病實質為“不通”,其治療原則為“絡以通為用”,治法為扶正祛邪通絡[8]。臨床及基礎研究發(fā)現(xiàn),絡病與肺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉移等密切相關。筆者對從“絡病學說”論治肺癌現(xiàn)有的相關文獻進行歸納概述,以期能啟發(fā)臨床。

    1 從“絡病理論”闡述肺癌的形成

    肺癌多歸屬于中醫(yī)“積聚”“癥積”“癌瘤”等范疇,一些醫(yī)家認為其為典型的絡脈病變[9-11]。如《靈樞·百病始生》所云:“留而不去,傳舍于經……稽留不去,息而成積,或著孫脈,或著絡脈。”《靈樞·九針》亦云:“四時八風之客于經絡之中,為瘤病者也?!薄端貑枴づe痛論篇》曰:“寒氣客于小腸膜原之間,絡血之中……故宿昔而成積矣?!惫沤襻t(yī)家認為肺癌的形成與“絡病”具有密切聯(lián)系,病位與肺絡相關,臟腑涉及肺、脾、腎、肝等,病性為本虛標實,主要病因病機為素體虛弱或邪氣傷正,正氣虧虛,尤其是肺之氣陰不足,肺絡虧虛,邪氣蘊肺,痰瘀毒互結,而成癌毒,肺絡受阻,日久則正氣更虛,形成惡性循環(huán),臟腑機能衰敗而歿。

    1.1 正氣不足,肺絡空虛 古代醫(yī)家認為正氣虧虛是肺癌的發(fā)病之本。如《黃帝內經》記載:“邪之所湊,其氣必虛”,“壯人無積,虛人有之”?!毒霸廊珪吩疲骸胺财⒛I不足及虛弱失調之人,多有積聚之病,蓋脾虛則中焦不運,腎虛則下焦不化,正氣不行則邪滯得以居之。”《諸病源候論》云:“積聚者,由陰陽不和,臟腑虛弱,受于風邪,搏于臟腑之氣所為也。”《醫(yī)宗必讀》指出:“積聚之成也,正氣不足,而后邪氣踞之。”從上述醫(yī)籍中可見,正氣虧虛是“積聚”“癥積”“癌瘤”發(fā)病的根本,且涉及臟腑為肺、脾、腎,正氣不足,絡氣虛滯,最終成積[12]。

    現(xiàn)代醫(yī)家亦多認為肺癌的發(fā)病以正氣虧虛為本,多見氣陰兩虛,病變臟腑涉及肺、脾、腎、肝等。肺居高位,喜潤惡躁,外合皮毛,開竅于鼻,易受邪侵,為嬌臟,具有易耗、易虛的特性,且脾、腎等臟腑虧虛也易導致肺之氣陰不足,故肺絡虧虛,加之邪氣侵襲,易形成肺積,肺癌的高發(fā)病率可能與此相關。現(xiàn)代醫(yī)家朱良春認為,肺癌是一種“全身屬虛,局部屬實的疾病”,以氣虛、陰虛多見,實邪痰瘀毒邪阻滯肺絡[13-14]。邱幸凡則認為肺氣陰兩虛貫穿肺癌始終[15-16]。李斯文認為陰津虧虛是非小細胞肺癌(NSCLC)發(fā)病的根本,貫穿疾病的始終,陰傷及氣,導致氣虛或氣陰兩虛,其中陰虛為肺陰虛和腎陰虛,氣虛為肺氣虛和脾氣虛[17]。蔣益蘭認為肺癌晚期病機以陰虛和氣陰兩虛為本,臟腑涉及肺、脾、腎[18]。

    1.2 痰瘀毒結,阻于肺絡 邪居肺絡為肺癌發(fā)病的重要病機。如《素問·繆刺論篇第六十三》記載:“令邪客于皮毛,入舍于孫絡,留而不去,閉塞不通,不得入于經,流溢于大絡,而生奇病也?!绷怼饵S帝內經素問釋譯》認為奇病就是“異于尋常的疾病”。病邪侵襲,絡脈損傷,久成積聚癥瘕,腫瘤屬于奇病之一[19]。又如宋康認為邪毒是肺癌發(fā)生的主要因素,客于肺絡,壅聚不散,久積成癌[20]。

    肺癌發(fā)病以邪實阻絡為標,此實邪主要涉及痰濁、血瘀、氣滯、熱邪、癌毒等?!兜は姆ā吩疲骸胺踩松砩现邢掠袎K者,多是痰……痰挾瘀血,遂成窠囊。”《雜病源流犀燭》言:“邪積胸中,阻塞氣道,氣不得通,為痰……為血,皆邪正相搏,邪既勝正不得制之,遂結成形而有塊。”《瘍科心得集》也指出:“癌瘤者,非陰陽正氣所結腫,乃五臟瘀血,濁氣痰滯而成。”現(xiàn)代研究對絡病的認識,亦支持此類觀點。如朱良春認為肺癌邪實屬痰瘀毒邪阻滯肺絡[13-14]。劉創(chuàng)等[21]認為絡病對應于現(xiàn)代醫(yī)學,體現(xiàn)在肺組織細胞因子網絡失衡、信號傳導通路失調(肺之氣絡損傷),肺血管內皮損傷(肺血絡損傷),以及血小板激活而凝血亢進(瘀)等方面。邱幸凡認為肺癌異于一般疾病,為多種致病因素聚積體內,阻滯肺絡,日久所化,形成惡性腫瘤[15-16]。

    綜上可知,肺癌為有形病變,病屬機體正氣不足,肺絡空虛,邪氣侵襲,痰濁瘀血內生,阻于肺絡,互結成塊,然郁瘀化熱,熱毒壅滯,積塊日漸增大,阻礙氣血運行,正氣更加虧虛,發(fā)展至肺癌后期的臟腑功能衰竭[12,22-24]。

    2 肺癌的中醫(yī)藥治療

    肺癌病機為正虛、痰瘀毒邪阻滯肺絡,“絡以通為用”是絡病的治療原則。葉天士提出:“醫(yī)不明治絡之法,則愈治愈窮?!爆F(xiàn)代醫(yī)家吳以嶺[25]認為在審因論治以祛除病因的同時,加用通絡藥物如辛味通絡、蟲藥通絡、藤藥通絡、榮養(yǎng)絡脈等常會增強療效。如葉天士所言:“絡以辛為泄”“酸苦甘膩不能入絡”,指出了辛味藥具有疏通絡脈的作用;《本草便讀》載:“凡藤類之屬,皆可通經入絡?!比☆惐认筇兕愃幬锟赏ńj散結;蟲類通絡藥性善走竄,剔邪搜絡,可化瘀、搜風通絡;絡虛通補常用于絡病日久,臟腑失養(yǎng),故榮養(yǎng)絡脈,葉天士提出“大凡絡虛,通補最宜”。故治療肺癌以扶正祛邪通絡,或重于扶正,或重于祛邪??捎柩a益氣陰、補腎健脾等以補虛通絡,予祛痰化瘀、清熱解毒、散結通絡等以祛邪通絡,同時,可辨證使用通絡藥物。

    2.1 補虛通絡 葉天士認為:“大凡絡病,通補最宜?!狈伟┲饕獮闅怅巸商?,治法為補益氣陰。如朱良春常用黃芪、麥冬等益氣養(yǎng)陰之品[13-14]。臨床研究發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰、解毒通絡聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者均可降低血管內皮生長因子(VEGF)水平、提高白細胞介素-2(IL-2)水平,下調可溶性白細胞介素-2受體(sIL-2)水平,提高T細胞總數以控制腫瘤的生長和轉移,提高西醫(yī)療效,改善患者癥狀和生存質量[26],可降低化療的不良反應[27],聯(lián)合化療還可降低肺癌組織中趨化因子受體CCR7和CXCR4的表達[28]。然回顧性研究發(fā)現(xiàn)益氣通絡解毒方聯(lián)合化療雖可提高患者生活質量,但不能明顯延長患者總生存期[29]?;A實驗發(fā)現(xiàn)益氣通絡方可能是通過上調凋亡相關蛋白Caspase-3的表達,增強靶向藥抑制肺癌細胞的增殖,下調VEGF表達以抑制血管生成來發(fā)揮抗腫瘤作用[30]。鄭紅剛等[31-32]通過小鼠實驗發(fā)現(xiàn)具有益氣養(yǎng)陰化瘀解毒作用的肺瘤平膏可通過調節(jié)免疫功能、抑制腫瘤血管生成來抑制腫瘤生長及轉移,且此拆方研究表明,扶正方與解毒通絡法聯(lián)合應用,調節(jié)細胞免疫、抗血管生成作用更佳。

    部分醫(yī)家認為脾腎兩虧、絡氣虛滯為其發(fā)病之本,絡息成積為病機關鍵,治宜健脾補腎、散結通絡、解毒抗癌。如賈振華等[33]創(chuàng)制養(yǎng)正消積膠囊可減輕放化療不良反應,改善免疫功能,提高生存質量,延長生存期。朱良春考慮到長期使用清熱解毒、活血化瘀、攻堅消癥之品,可致脾陽不振,肺病日久及腎,“百病不治,求之于腎”,故在注重補益氣陰時,重視補益脾腎,常用香砂六君湯、淫羊藿、蜂房、巴戟天、生地黃、天冬、女貞子等方藥[14]。

    2.2 祛邪通絡

    2.2.1 化痰祛瘀,散結通絡 現(xiàn)代醫(yī)家多認為肺癌邪實為痰、瘀、毒。如朱良春在扶正基礎上,常用貝母、牡蠣、莪術、蜈蚣、全蝎等化痰軟堅、活血化瘀通絡[13-14]。黃亮[34]通過對熊繼柏治療肺癌的醫(yī)案進行分析,發(fā)現(xiàn)其用小陷胸湯加浙貝母、止嗽散加用桑白皮、乳香、沒藥以清肺化痰、止咳平喘、行氣活血。研究[35]發(fā)現(xiàn),與單純西醫(yī)對癥治療比較,晚期NSCLC患者使用西醫(yī)對癥治療聯(lián)合益氣化痰祛瘀通絡法治療可明顯提高其生活質量。此外,有研究發(fā)現(xiàn)益氣活血祛痰通絡法聯(lián)合化療、放療、靶向治療可改善患者癥狀、提高患者的生活質量[36-38],并能減少化療引起的不良反應[36]。此外,王明[38]發(fā)現(xiàn)祛瘀通絡的養(yǎng)金活絡飲聯(lián)合放療還可以降低NSCLC患者CEA、CYFRA21-1、血小板、D-二聚體水平。基礎實驗發(fā)現(xiàn)祛痰化瘀通絡為主的方藥可通過抑制腫瘤血管生成、恢復免疫、促進癌細胞凋亡等發(fā)揮抗腫瘤作用,提高患者生活質量[39-42]。毛維等[40]發(fā)現(xiàn)化瘀通絡方可拮抗被肺癌微環(huán)境抑制生長發(fā)育的樹突狀細胞,其機制可能與激活Wnt/β-catenin信號通路有關。研究[41-42]發(fā)現(xiàn)補肺通絡解毒法具有降低小鼠Lewis肺癌微血管密度的作用,低劑量可改善血凝狀態(tài),高劑量可提高p53蛋白及抑制c-myc蛋白表達水平。在細胞實驗中證實,在常氧、乏氧狀態(tài)下通絡活血蟲類藥(全蝎、蜈蚣、守宮)均可降低VEGF、TGF-β1、bFGF水平,發(fā)揮抗腫瘤的作用[43]。

    2.2.2 解毒通絡 一些醫(yī)家認為熱毒貫穿肺癌始終。如宋康以肺氣失調、熱毒停絡立論,認為清熱解毒類藥物的抗癌效果最強,對于熱毒阻肺證患者以清肺解毒湯合消瘰丸、瀉白散為基礎方[20]。樸炳奎認為早期原發(fā)性肺癌多以熱毒壅肺、痰瘀阻絡為主要病機特點,病程較短,治以清熱解毒、化痰通絡,常用藥物為白花蛇舌草、半夏、貝母等[10]。熊繼柏喜用“白花蛇舌草”以清熱解毒抗癌[34]。研究發(fā)現(xiàn)解毒通絡兼益氣或養(yǎng)陰方藥聯(lián)合靶向藥可改善患者癥狀,提高患者生活質量,降低西藥不良反應[44-46],兼以益氣的方藥聯(lián)合靶向藥可延長無進展生存期(PFS),降低復發(fā)和轉移。此外,張霆[47-48]發(fā)現(xiàn)解毒疏絡法聯(lián)合放療可減輕放療引起的免疫損傷及其他不良反應,改善生活質量?;A研究發(fā)現(xiàn)清肺解毒通絡法可誘導癌細胞凋亡,如龔婕寧等[49]發(fā)現(xiàn)清肺通絡方含藥血清能引起A549細胞周期阻滯,并誘導其凋亡,通過影響自噬相關信號通路mTOR、PI3K發(fā)揮抗腫瘤作用。

    3 肺絡可能為肺癌轉移的通道

    正氣虧虛,痰瘀熱毒蘊結,癌毒內生,阻于肺絡,導致肺癌。肺癌形成之后,癌毒日漸熾盛,癌毒或附著于痰瘀等邪氣,突破機體正氣的約束,發(fā)生轉移,一些醫(yī)家認為其轉移通道是人體的絡脈,轉移部位多是臟氣虧損的臟腑組織[11,16,50]。如《靈樞·百病始生》所述:“留而不去,傳舍于胃腸之外,募原之間,留著于脈,稽留而不去,息而成積?;蛑鴮O脈,或著絡脈,或著經脈,或著輸脈……邪氣淫泆,不可勝論?!贝送?,有醫(yī)家認為癌毒隨絡脈轉移,轉移部位受多種因素的影響,如臟腑虧虛、邪氣等[9,51]。如《雜病源流犀燭》所云:“痰之為物,流動不測,故其為害,上致巔頂,下至涌泉,隨氣升降,周身內外皆到,五臟六腑具有。”朱良春、徐振曄認為肺癌骨轉移為腎之精氣不足,癌毒侵襲所致[13,52]。何偉[53]認為肺癌腦轉移核心病機為肝體用失和,風毒沖逆腦竅髓絡。若肺氣虧虛,五臟之毒亦可通過經絡傳舍于肺,混處肺絡,留而成積,導致肺癌的發(fā)生[54],如《醫(yī)門法律》云:“風寒六淫外邪,無形易入,絡脈不能禁止,而盛則入于經矣。若營氣自內所生諸病,為血為氣,為痰飲,為積聚,種種有形,勢不能出于絡外,故經盛入絡,絡盛返經,留連不已?!?/p>

    4 肺癌轉移后的中醫(yī)藥治療

    肺癌常見腦、骨、腎上腺、胸膜、肝等部位的轉移,病機為正氣虧虛,癌毒熾盛,絡脈痹阻,治則為扶正通絡解毒。扶正是根本,消除常毒以絕癌毒化生之源,滌除癌毒以絕腫瘤轉移之根,通絡消瘤以除腫瘤之體,蟲類搜剔以除腫瘤轉移之根[16]。

    醫(yī)家多認為肺癌骨轉移是腎虛絡阻所致。如朱良春認為其骨質侵蝕破壞,根據“腎主骨”,在化痰活血、解毒散結、蟲類藥的基礎上,加用骨碎補、補骨脂、續(xù)斷等以補腎蠲痹通絡,制南星透骨走絡、滌痰化瘀[13]。徐振曄認為肺癌骨轉移多因肺腎兩虧,絡虛不榮所致,常用生地黃、沙參、山萸肉、黃精、紫河車、龜甲、鹿角膠等補腎填精,佐以通絡解毒[52]。章永紅認為肺癌骨轉移病位在肺、骨,久及脾腎,肺脾腎同治,補腎為本,治以金匱腎氣丸加減,并注重養(yǎng)血通絡,善用守宮、全蝎、九香蟲搜剔癌毒,兼以扶正[55]。王慶穎[56]發(fā)現(xiàn)與單純使用唑來膦酸比較,使用唑來膦酸聯(lián)合益腎通絡方,治療肺癌骨轉移腎虛痰瘀證可明顯緩解疼痛、提高患者生活質量。楊鷺[57]發(fā)現(xiàn)散結通絡顆粒還可抑制腫瘤骨轉移病灶的發(fā)展,提高患者免疫功能,減少鎮(zhèn)痛藥物用量。對于肺癌腦轉移患者,項蓮蓮、胡洋等[58-59]認為其病機為痰瘀互結、阻滯腦絡,治以散結通絡,并發(fā)現(xiàn)具有散結解毒、活血通絡作用的散結通絡方聯(lián)合放療可顯著抑制患者腦轉移瘤的生長,增強放療效果,減輕不良反應,延長無進展生存期,改善免疫功能。徐振曄認為肺癌腦轉移主要病機是氣虛血瘀,常用補陽還五湯加減以益氣祛瘀通絡[60]。

    肺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉移與肺絡密切相關。外感邪氣、久病入絡等均可導致肺絡病變,出現(xiàn)肺絡虛損,痰、瘀、毒阻于肺絡,久而成癌毒,隨絡脈遍布周身,導致機體正氣耗竭,臟腑功能衰敗而亡。肺癌及肺癌轉移病性大多屬本虛標實,治以扶正祛邪解毒通絡。

    綜上,臨床研究發(fā)現(xiàn)單獨中醫(yī)治療或中醫(yī)治療聯(lián)合西醫(yī)療法均可改善患者癥狀,提高生活質量,改善患者免疫,抑制新生血管的形成。此外聯(lián)合治療還可降低西藥的不良反應,改善血凝狀態(tài),降低腫瘤標志物,延長無進展生存期,降低復發(fā)和轉移?;A研究顯示其作用機制主要是通過抑制癌細胞增殖、促進癌細胞凋亡、改善免疫、抑制新生血管生成、改善血凝狀態(tài)等控制肺癌的發(fā)展及轉移。但臨床相關研究存在中醫(yī)藥治法側重點不同、未聯(lián)合微創(chuàng)等治療、樣本量少、中心單一、未將肺癌分期等問題,基礎研究較少,且未能結合絡脈自身病變、病機變化進行有針對性的辨治,基礎研究應隨著肺癌病理、分子機制的進展而進一步深入。

    5 展 望

    吳以嶺[61]認為“絡病學說”與現(xiàn)代醫(yī)學的神經內分泌免疫網絡、循環(huán)系統(tǒng)相類似。熊露等[54]認為肺絡包括肺血液、淋巴循環(huán)、氣體交換系統(tǒng)及間質免疫系統(tǒng)?;凇敖j病學說”研究肺癌及肺癌轉移的發(fā)生發(fā)展及其診療具有廣闊的前景。目前基于“絡病學說”運用中醫(yī)藥防治肺癌及肺癌轉移的相關研究問題,建議對不同分期、分型的肺癌進行隨機、多中心、大樣本臨床研究,可聯(lián)合臨床常用藥物或非藥物肺癌治療方法,基礎研究應隨著肺癌病理機制的進展如miR-145通過mTOR途徑促進NSCLC A549細胞凋亡,抑制其增殖活性、遷移能力及侵襲能力等[62],結合目前先進技術深入挖掘中醫(yī)藥治療肺癌的內在機制,并依據絡脈自身病變、病機變化進行有針對性的辨治,進一步探索肺癌的絡病實質,探索在中醫(yī)“絡病學說”的指導下中醫(yī)藥治療肺癌治的可能機制,以期為絡病理論及相關方藥在肺癌的臨床運用提供依據。

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