母體肥胖與子代肥胖的相關(guān)性及其機制的研究進展

林晶，陳蕾，賈曉寧

在過去的40年，發(fā)達國家和發(fā)展中國家的肥胖率一直在穩(wěn)步增長。在我國肥胖人群也日益增多，2010年全國性人口調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國18～44歲育齡婦女超重率達24.5%，肥胖率達9.0%[1]。研究表明，母體肥胖不僅影響母嬰妊娠結(jié)局[2]，對其子代也會產(chǎn)生長遠不良的健康影響，增加子代以后發(fā)生肥胖及代謝性疾病的風(fēng)險[3]。20世紀80年代，有學(xué)者首先提出了“健康與疾病的發(fā)育起源（DOHaD）”理論[4]，該理論指出，在發(fā)育的關(guān)鍵時期，營養(yǎng)的改變會對胚胎的組織器官發(fā)育及機體代謝進行重新編程，增加后代在成年后罹患代謝及心血管疾病的風(fēng)險。肥胖會在代際間傳遞，而肥胖又是慢性疾病的主要危險因素。因此，生命早期良好的開端對整個生命健康都很重要。明確母體肥胖與子代肥胖的關(guān)系及相關(guān)機制，對個人和全社會都具有非常重要的意義。本文就母體肥胖與子代肥胖的關(guān)系及其機制進行闡述。

1 母體肥胖提高子代肥胖發(fā)生風(fēng)險的流行病學(xué)證據(jù)

大量的流行病學(xué)研究證實了母體肥胖與子代肥胖具有相關(guān)性。中國的一項回顧性隊列研究顯示，孕前超重[體質(zhì)量指數(shù)（BMI）：24.0～27.9 kg/m2]的女性分娩大于胎齡兒和巨大兒的風(fēng)險分別是孕前BMI正常女性的2.23倍和2.90倍，而孕前肥胖（BMI≥28.0 kg/m2）的女性該風(fēng)險分別為孕前BMI正常女性的3.99倍和6.27倍[5]。類似的結(jié)論也見于青春期和成年期后代。Rath等[6]發(fā)現(xiàn)，與正常BMI女性（BMI＜25 kg/m2）相比，超重女性（BMI：25.0～29.9 kg/m2）可使子代在14歲和22歲時肥胖風(fēng)險分別增加3.61倍（OR=4.61，95%CI：2.76～7.56）和3.58倍（OR=4.58，95%CI：2.87～7.24），而肥胖女性（BMI＞30 kg/m2）則可將子代肥胖風(fēng)險分別提高8.72倍（OR=9.72，95%CI：5.42～17.25）和5.96倍（OR=6.96，95%CI：3.81～12.52）。

2 母體肥胖與子代肥胖發(fā)生發(fā)展相關(guān)的分子機制

2.1 慢性炎癥反應(yīng)誘發(fā)子代肥胖的發(fā)生 肥胖是一種慢性低度炎癥，這可能是連接母體和子代肥胖及代謝疾病發(fā)病機制的關(guān)鍵因素。肥胖會破壞脂肪組織的組成、表型和功能。持續(xù)過量的能量攝入會導(dǎo)致脂肪細胞肥大，而脂肪細胞肥大又可導(dǎo)致進一步的并發(fā)癥，包括缺氧、脂肪細胞壞死、趨化因子分泌和脂肪酸釋放調(diào)節(jié)受損。肥大細胞分泌大量炎性細胞因子，包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞介素6（IL-6）、IL-1β和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，使之處于炎性狀態(tài)。脂肪組織炎癥的一個特征是免疫細胞的浸潤。研究表明，肥胖患者的脂肪組織被大量巨噬細胞浸潤，浸潤的巨噬細胞釋放出炎性因子又進一步吸引大量巨噬細胞募集到脂肪組織中，同時釋放出更多的炎性因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等[7]。這些過多的炎性因子也加劇了胰島素抵抗。

肥胖引起的炎癥狀態(tài)還可通過多條激活炎癥途徑，如NLR家族、Pyrin域蛋白3（NLRP3）、過氧化物酶體增殖物激活受體信號（PPAR）和核因子κB（NF-κB）途徑等，重新規(guī)劃子代的食欲、基因的表達和脂肪組織的功能。同樣，母體肥胖的炎癥狀態(tài)與后代炎癥反應(yīng)增強有關(guān)。在嚙齒動物實驗中，孕期母體的免疫激活與免疫刺激劑如脂多糖（LPS）被證實可以改變子代的免疫反應(yīng)[8]。其子代表現(xiàn)出較高的血漿促炎細胞因子濃度、白細胞計數(shù)以及血漿皮質(zhì)醇水平，而炎癥因子和血漿皮質(zhì)醇水平升高可導(dǎo)致胎兒糖皮質(zhì)激素受體下調(diào)，在成年期削弱下丘腦-垂體-腎上腺軸的反饋回路，增加其肥胖及代謝性疾病的風(fēng)險[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖婦女胎盤巨噬細胞聚集和促炎細胞因子表達增加[10]。浸潤性巨噬細胞具有向母體和胎兒全身循環(huán)分泌炎性細胞因子的能力。過多的脂肪組織和炎性因子引起的胰島素抵抗，使胎兒的代謝進行了重新編程。Zhu等[11]發(fā)現(xiàn)，肥胖母羊的胎兒血循環(huán)中游離脂肪酸、膽固醇和三酰甘油升高，胎盤組織中Toll樣受體4（TLR4）、NF-κB和c-Jun氨基末端激酶（JNK）信號上調(diào)。這些發(fā)現(xiàn)提示肥胖母體胎盤攝取更多的脂肪酸，這可能與胎盤炎癥途徑的激活有關(guān)。因此，妊娠期肥胖的母體和胎盤慢性低度炎癥狀態(tài)，使胎兒的發(fā)育處于持續(xù)炎性環(huán)境中，這對胎兒的代謝及胰島素敏感組織造成損害，特別是脂肪組織、胰腺、肝臟和骨骼肌，這可能對子代將來發(fā)展為胰島素抵抗和2型糖尿病有深遠的影響。

2.2 脂肪組織的功能障礙影響子代肥胖的發(fā)生 白色脂肪組織是能量儲存器官，又是一個重要的內(nèi)分泌器官，對維持機體代謝平衡起重要作用。白色脂肪組織分泌多種生物活性因子，統(tǒng)稱脂肪因子，如胰島素抵抗素、瘦素和脂聯(lián)素等。白色脂肪細胞的生成多發(fā)生在妊娠晚期及產(chǎn)后早期，成年后脂肪細胞數(shù)趨于穩(wěn)定。因此，宮內(nèi)環(huán)境和早期生活是成年后肥胖形成關(guān)鍵時期，如果這一時期宮內(nèi)環(huán)境改變（營養(yǎng)過?；蛉狈Γ?，將會影響子代脂肪的生成、功能及代謝。母體的肥胖不僅會導(dǎo)致子代脂肪細胞數(shù)的增加（從前體細胞中招募新的前脂肪細胞引起的增殖和分化），還會促進脂肪過度的積累（成熟的脂肪細胞中積累三酰甘油）。母體過度肥胖又導(dǎo)致脂肪組織炎性細胞因子與脂肪因子異常分泌，從而誘發(fā)子代出現(xiàn)代謝綜合征。研究表明，肥胖患者體內(nèi)瘦素、胰島素抵抗素水平上升，而脂聯(lián)素水平下降[12]。

胰島素抵抗素可通過不同途徑誘導(dǎo)糖脂代謝的異常。胰島素抵抗素過表達抑制肝臟、脂肪、肌肉AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）的活化，使肝糖原輸出減少，肌肉和脂肪組織中胰島素受體底物1（IRS-1）、IRS-2的磷酸化和蛋白激酶B（PKB/Akt）的活化受損，引起各組織的胰島素抵抗。胰島素抵抗素還可通過誘導(dǎo)脂代謝紊亂，影響胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制胰島素與受體的結(jié)合，減少靶組織細胞的胰島素受體數(shù)量從而抑制外周組織對葡萄糖的攝取和葡萄糖的有氧氧化，促進糖異生，引起胰島素抵抗。

瘦素的水平與肥胖程度呈正相關(guān)。肥胖患者中存在瘦素抵抗的作用，長期肥胖使瘦素水平升高，導(dǎo)致胰島β細胞受體反應(yīng)性降低，胰島素分泌增加，從而出現(xiàn)高胰島素血癥，影響糖代謝，提高機體的血糖水平[13]。

脂聯(lián)素的含量與肥胖水平呈負相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素能激活A(yù)MPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進血糖吸收，降低血糖和血脂水平，增加胰島素的敏感性和改善胰島素的抵抗性；還能增加脂肪酸的氧化，抑制脂肪和蛋白質(zhì)的合成，有明顯的對抗胰島素的作用[14]。

如上所述，脂肪因子的異常分泌導(dǎo)致胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂。胰島素抵抗抑制內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生和外周骨骼肌、脂肪組織對葡萄糖的攝取，從而導(dǎo)致臨床高糖血癥。孕產(chǎn)婦高糖血癥導(dǎo)致胎盤增加對葡萄糖和促胰島素分泌素（氨基酸）向胎兒轉(zhuǎn)移，刺激胎兒胰島β細胞分泌胰島素，導(dǎo)致胎兒的高血糖和高胰島素血癥，進而導(dǎo)致胎兒的代謝重新規(guī)劃，增加了子代肥胖的風(fēng)險。

2.3 下丘腦-脂肪軸對子代肥胖發(fā)生的影響 下丘腦-脂肪軸有助于控制機體營養(yǎng)狀況和能量儲存水平，維持機體能量平衡。特別是弓狀核（Arc）能整合激素（胰島素和生長激素釋放肽）、脂肪細胞因子（瘦素）和營養(yǎng)素（葡萄糖和游離脂肪酸）等外圍信息。瘦素與胰島素一起作用于其各自的受體Ob-Rb和胰島素受體（InsR），兩者都與普通的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）途徑有關(guān)，減少下丘腦促食欲肽如神經(jīng)肽Y（NPY）和刺鼠相關(guān)蛋白（AgRP）的表達和釋放，激活厭食肽如α-黑素細胞刺激素[α-MSH，阿片-促黑素細胞皮素原（POMC）的衍生肽]的轉(zhuǎn)錄和表達。Arc能驅(qū)動其他下丘腦區(qū)域，如室旁核（PVN）（飽足中樞）和外側(cè)丘腦下區(qū)（饑餓中樞）。下丘腦細胞核，特別是PVN，通過交感神經(jīng)-自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)能量消耗，介導(dǎo)脂肪組織中的脂質(zhì)分解和生熱。脂肪細胞也會產(chǎn)生脂肪細胞因子、脂肪因子、食欲調(diào)節(jié)相關(guān)肽。一方面，其中一些循環(huán)因子以自分泌或旁分泌的方式充當脂肪細胞脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)因子；另一方面，部分瘦素還可作為外周內(nèi)分泌信號調(diào)節(jié)下丘腦能量穩(wěn)定狀態(tài)。

孕晚期及生后早期是大腦發(fā)育、神經(jīng)元分化和脂肪生產(chǎn)的關(guān)鍵時期，對代謝因素和營養(yǎng)環(huán)境非常敏感。母體營養(yǎng)過剩刺激子代下丘腦神經(jīng)生產(chǎn)，子代下丘腦促食欲肽表達神經(jīng)元增殖和NPY Y1受體表達水平提高，而下丘腦POMC減少可能永久性地改變子代下丘腦食欲系統(tǒng)，提高子代食欲[15]。成年后，這些動物仍表現(xiàn)出明顯的吞噬功能亢進，長時間激活NPY和抑制POMC，增加了食欲。營養(yǎng)過剩的母親所生的后代還表現(xiàn)出中樞性瘦素抵抗。圍生期的母親過度營養(yǎng)會導(dǎo)致后代下丘腦細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（SOCS3）mRNA表達水平升高，而瘦素誘導(dǎo)的磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（pSTAT3）表達減弱[16]。

母親肥胖導(dǎo)致子代終生體質(zhì)量增加和葡萄糖不耐受，還與成年期AgRP/NPY和POMC軸突投射中斷有關(guān)，過多的飽和脂肪酸對弓狀軸突生長有直接抑制作用，改變Arc軸突向其靶核的生長[17]。

2.4 表觀遺傳學(xué)對子代肥胖發(fā)生的影響 研究表明，母體肥胖介導(dǎo)的表觀遺傳修飾可導(dǎo)致后代出現(xiàn)肥胖和代謝紊亂。母親肥胖對子代肥胖表觀遺傳調(diào)控的主要方式包括DNA甲基化、組蛋白修飾和基因組印跡等。

2.4.1 甲基化 妊娠肥胖可能通過改變與肥胖相關(guān)的基因甲基化水平影響子代健康[18]。母親血糖水平升高與胎盤組織瘦素基因啟動子區(qū)的高甲基化（母體側(cè)）或低甲基化（胎兒側(cè)）[19]、脂聯(lián)素基因啟動子區(qū)的低甲基化及脂蛋白脂肪酶基因啟動子區(qū)的低甲基化、ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1（ABCA1）基因啟動子高甲基化有關(guān)[20]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，孕婦高血糖還可引起胎盤中PR結(jié)構(gòu)域家族蛋白16（PRDM16）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（BMP7）和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子1α（PPARGC1α）基因的DNA甲基化異常修飾有關(guān)，參與新生兒棕色脂肪組織和白色脂肪組織的調(diào)節(jié)[21]。這些位點的表觀遺傳程序的改變，影響了子代的糖脂代謝及脂肪組織的生成，這可能增加了子代發(fā)展為肥胖和2型糖尿病的風(fēng)險。

2.4.2 基因組印跡 差異甲基化是基因組印跡形成的重要機制。如果宮內(nèi)高血糖，胎盤印跡基因甲基化狀態(tài)異常，Dlk1下調(diào)，Gtl2上調(diào)?？傮w而言，Dlk1促進胰島素/胰島素樣生長因子I（IGF-I）信號通路激活和抑制脂肪生成，而Gtl2則是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）和notch信號通路的調(diào)節(jié)因子，從而激活炎癥反應(yīng)[22]。孕期BMI高的婦女的胎盤和臍血組織中，母親印跡中胚層特異性轉(zhuǎn)錄基因（MEST）的DNA甲基化水平明顯低于正常BMI婦女[23]。與正常體質(zhì)量成人相比，肥胖成人血液中顯示出MEST低甲基化。因此，超重或肥胖母親的新生兒的表觀遺傳錯誤編程可能導(dǎo)致其終生肥胖傾向。

2.4.3 組蛋白修飾 動物研究發(fā)現(xiàn)，母體營養(yǎng)過?？赏ㄟ^組蛋白修飾改變胎兒染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，增加轉(zhuǎn)錄因子向靶DNA結(jié)合位點的招募[24]，使子代某些基因的mRNA表達水平升高，而這些基因與后代肝臟糖異生途徑有關(guān)，如組蛋白修飾在子代肝臟中編程磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（Pck1）的表達，而肝臟糖異生的增加必然導(dǎo)致葡萄糖代謝改變。

2.5 遺傳因素對肥胖發(fā)生的影響 研究證明，遺傳因素參與肥胖的發(fā)病過程。瘦素受體、POMC、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素1（PCSK1）及黑皮質(zhì)素4基因（MC4R）的突變，會干擾下丘腦對食欲調(diào)節(jié)和能量平衡的作用，從而導(dǎo)致肥胖[25]。除了下丘腦，研究還發(fā)現(xiàn)許多神經(jīng)傳遞和發(fā)育相關(guān)的基因與肥胖有關(guān)[26]。在飽腹感的調(diào)控中，神經(jīng)元纖毛發(fā)揮重要作用，纖毛蛋白CEP19的缺失會導(dǎo)致嚴重的病態(tài)肥胖[27]。影響胰島素信號通路的相關(guān)遺傳因素均能夠引起機體肥胖，如褪黑素受體1B（MNTR1B）、抑肽受體（GIPR）、造血表達同源異型盒-胰島素降解酶（HHEX-IDE）、亞單位相關(guān)蛋白1類似物（CDKAL1）、電壓門控鉀通道亞家族Q1（KCNQ1）、轉(zhuǎn)錄因子7類似物2（TCF7L2）、鄰接鋅指基因1（JAZF1）和溶質(zhì)載體家族30成員8（SLC30A8）等[28]。肝臟是最大的代謝器官，參與肝臟脂質(zhì)和膽固醇代謝的C型尼曼匹克蛋白1（NPC1）、參與肝臟糖異生的雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶1b（DYRK1B）、參與糖原儲存的編碼糖原分支酶1（GBE1）以及參與脂蛋白轉(zhuǎn)運的載脂蛋白E（APOE）和載脂蛋白c1（APOC1）發(fā)生突變時，均能誘發(fā)肥胖的產(chǎn)生[29]。

2.6 腸道菌群對子代肥胖發(fā)生的影響 研究證明，腸道菌群是介導(dǎo)母體肥胖與子代肥胖及代謝相關(guān)疾病發(fā)生的重要因素。近年研究發(fā)現(xiàn)，菌群存在于胎盤、羊水、臍帶血和胎糞中，支持了“子宮內(nèi)定植假說”，母體微生物可能在后代微生物群的建立中發(fā)揮重要作用[30]。因此，孕期母親肥胖伴隨著腸道微生物群失調(diào)和代謝紊亂，同時母體的微生物群傳遞給子代，進一步導(dǎo)致子代代謝紊亂。

超重和肥胖孕婦相比正常體質(zhì)量孕婦，腸道微生物的豐度和多樣性更低[31]。母體腸道菌群的改變會通過影響短鏈游離脂肪酸（SCFAs）的產(chǎn)生、參與其他物質(zhì)的代謝和調(diào)節(jié)宿主基因的表達，導(dǎo)致母體代謝紊亂，從而重新編程子代的發(fā)育，增加其成年后出現(xiàn)肥胖及代謝性疾病的風(fēng)險[32]。

母體腸道微生物群影響胎兒體內(nèi)微生物群的建立，可能是通過腸道黏膜的細菌異位將自身菌群傳遞給胎兒[33]。研究已證實，母體側(cè)胎盤和羊水中均存在相關(guān)菌群，胎兒通過吞咽，在宮內(nèi)形成腸道細菌定植。研究已證實母親肥胖與后代腸道微生物群失調(diào)有關(guān)[34]。腸道微生物群失調(diào)產(chǎn)生的異常SCFAs可增加食物中宿主能量的提取，并影響飽足激素的水平，從而導(dǎo)致食物攝入的改變和腸道免疫細胞的改變，進一步影響母親的代謝健康并垂直傳遞給后代[35]。因此，母親肥胖的兒童肥胖風(fēng)險增加可以部分地解釋為母親肥胖腸道微生物的傳播。

2.7 胎盤功能對子代肥胖發(fā)生的影響 肥胖影響著胎盤脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運和代謝，改變了脂肪酸蛋白轉(zhuǎn)運家族（FATPs）的表達，增加了mTOR信號通路的活性[36]，增強了胎盤營養(yǎng)素轉(zhuǎn)運體的表達和功能。肥胖孕婦的胎盤出現(xiàn)了脂質(zhì)的酯化和儲存的增加，線粒體中脂肪酸氧化（FAO）減少和過氧化物酶體中FAO增加[37]，使胎兒循環(huán)中三酰甘油濃度增加，增加了巨大兒和大于胎齡兒的風(fēng)險。此外，孕前肥胖與胎盤飽和脂肪酸含量降低[38]以及對長鏈多不飽和脂肪酸攝取作用中斷有關(guān)，導(dǎo)致發(fā)育中胎兒可獲得的花生四烯酸（AA）和多不飽和脂肪酸（DHA）減少[39]，使胎兒發(fā)育的關(guān)鍵物質(zhì)得不到滿足。另外，肥胖孕婦胎盤炎癥標志物如IL-6、IL-8和TNF-α水平升高，這可能在規(guī)劃胎兒脂肪組織、肝臟和骨骼肌的胰島素抵抗方面發(fā)揮作用[40]。

3 結(jié)語

隨著經(jīng)濟的飛速發(fā)展和物質(zhì)水平的不斷提高，肥胖和肥胖引起的慢性代謝性疾病的發(fā)病率不斷上升，這已成為全球性亟待解決的公共衛(wèi)生問題。而肥胖會在代際間傳遞，母體肥胖可能通過慢性炎癥反應(yīng)、脂肪功能障礙、下丘腦-脂肪軸功能失調(diào)、表觀遺傳改變、遺傳因素、腸道菌群紊亂及胎盤功能改變等機制對子代終身健康造成影響。其具體的機制還尚未完全明確，因此，今后應(yīng)對肥胖代際傳遞的潛在機制進行深入研究，以便從生命早期進行干預(yù)，保障出生人口質(zhì)量，從根本上降低肥胖和慢性代謝性疾病的發(fā)生。