單側卵巢并單側腎上腺非霍奇金淋巴瘤一例

郭宇婧，王卉菲，李瑤琪，王碧輝，賈贊慧

淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。NHL結外器官受累比HL更多見。NHL病例中近25%發(fā)生在結外部位，最常見于胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，偶爾可發(fā)生于腎上腺、乳腺、甲狀腺、骨、前列腺和女性生殖道[1-2]。彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma lymphoma，DLBCL） 是最常見的NHL類型，DLBCL可存在不同結外部位，導致不同的臨床和病理生物學特征。此外，晚期DLBCL也可擴散到結外器官，尤其是骨髓、胸膜、腹膜、肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[3]。但區(qū)分原發(fā)病變和繼發(fā)病變給臨床醫(yī)生帶來了極大的挑戰(zhàn)。卵巢與腎上腺同時受累并繼發(fā)多處結外器官受累的病例極為罕見。因此，在沒有特異性臨床癥狀和體征，以盆腔腫物為首發(fā)癥狀的病變，極易造成首診誤診。臨床醫(yī)生應意識到其卵巢首發(fā)的臨床情況，完善檢查以排除疾病，早期診斷給予正確治療，避免不必要的手術。

圖2 右側卵巢病理圖和免疫組織化學染色圖

1 病例報告

患者 女，51歲，因自覺下腹包塊半個月伴發(fā)現(xiàn)盆腔腫物11 d，于2019年10月14日以卵巢腫物收入我院婦外科，病程中有腹痛、腹脹及尿頻，無惡心、嘔吐，無發(fā)熱，盜汗，體質量無明顯變化。入院查體：體溫36.4℃，脈搏80次/min，呼吸16次/min，血壓116/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。皮膚無色素沉著，觸診無淋巴結腫大，肝脾肋下未觸及。婦科三維彩色超聲示：盆腔正中見11.4 cm×8.8 cm的不均質低回聲，形態(tài)尚規(guī)則，界限尚清，內見分隔，內無血流。盆腔積液約3.0 cm。婦科檢查：子宮前位，萎縮，活動度可，盆腔內可觸及一大小約11 cm×9 cm實性包塊，壓痛陰性，反跳痛陰性。腹部超聲（2019-10-14）提示：左側腎上腺區(qū)探及6.3 cm×4.2 cm的囊性無回聲，其內透聲不良。遂行腎上腺CT提示：左側腎上腺區(qū)可見類圓形軟組織密度影，直徑約5.8 cm，CT值約43 HU（圖1）。胸部CT提示：兩肺紋理略增多，兩肺門未見異常。患者實驗室檢查結果回報：白細胞總數(shù)為3.6×109/L[參考值：（3.5～9.5）×109/L]，中性粒細胞為0.764（參考值：0.400～0.750）。腫瘤標志物檢查示：CA125為36.6 U/mL（參考值0～35 U/mL），CA199為4.59 U/mL（參考值0～37 U/mL），β2-微球蛋白2.70 mg/L（參考值0.80～2.80 mg/L）。臨床初步診斷：盆腔腫物，腎上腺腫物待查。患者于2019年10月17日行剖腹探查術，進腹見盆腔內少量血性腹水，留腹水送檢，右側卵巢可見一實性腫物，大小約15 cm×10 cm×10 cm，表面血管豐富，呈灰白色，部分呈壞死樣改變，雙側輸卵管缺如，左側卵巢萎縮，子宮萎縮，大網(wǎng)膜未見肉眼病灶結節(jié)。子宮、腸管未觸及結節(jié)。術中冰凍病理檢查提示：（右側卵巢）惡性腫瘤，考慮為低分化癌或未分化癌。遂行經(jīng)腹全子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術+雙側卵巢切除術（該患者既往已于本院行腹腔鏡下雙側輸卵管切除術）+大網(wǎng)膜切除術+闌尾切除術。術后病理回報：（右側卵巢）圓形細胞惡性腫瘤，結合免疫組織化學染色結果支持彌漫性大B細胞淋巴瘤（生發(fā)中心源性，參照第3版淋巴造血系統(tǒng)腫瘤世界衛(wèi)生組織分類）。免疫組織化學染色結果：細胞角蛋白（CK，AE1/AE3）（-）、CD20（+）、CD10（+）、白細胞共同抗原（LCA）（+）（圖2，見封三），上皮膜抗原（EMA）（-）、波形蛋白（Vimentin）（+）、Ki-67陽性率85%、Syn（-）、CgA（-）、CD56（-）、TTF-1（-）、PAX-8（+）、ER（-）、PR（-）、WT1（-）、P53（-）、CK8/18（-）、calretinin（-）、α-inhibin（-）、CD30（散在+）、SALL-4（-）、SF-1（-）、PAX-5（+）、CD3（-）、CD-21（弱+）、Bcl-2陽性率60%、Bcl-6陽性率70%、MYC定量陽性率40%（弱陽性）、MUM1（散在+）、CyclinD1（-）、CD5（-）、EBER（-）、TdT（-）。右側卵巢病理會診（北京協(xié)和醫(yī)院）：病理結果與本院一致?；颊咝g后轉入我院血液內科進一步治療?；颊哂谘簝瓤仆晟茩z查，骨髓涂片及骨髓活組織檢查提示：未見明顯異常，雙側腹股溝、雙乳、雙腋下、雙鎖骨上超聲提示未見異常腫大淋巴結回聲。血常規(guī)（流式）未見異常。2019年11月13日復查頭部CT、胸部CT、全腹CT提示：顱內各層面腦質內未見異常密度影。腦室系統(tǒng)形態(tài)、密度未見異常。中線結構無移位。兩肺紋理增多，左肺下葉見少許索條影，左肺上葉可見斑片狀磨玻璃密度影，其內可見實變，大小約為2.2cm×1.6 cm，右肺上葉（im19）可見磨玻璃密度影，直徑約5 mm。左側腎上腺區(qū)可見團塊狀低密度影，大小約3.7 cm×5.9 cm，CT值約為41 HU。盆腔見液體密度影。該患者肺部磨玻璃影及腎上腺區(qū)團塊狀低密度影，不除外占位性病變及轉移的可能，但結合患者CT片回報，肺部腫塊及腎上腺區(qū)腫塊因位置原因行支氣管鏡及經(jīng)皮腎穿刺活檢可操作性均極低。建議患者行正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT），以明確腫物性質后再行進一步化療?；颊逷ET-CT提示：雙側附件+子宮+大網(wǎng)膜淋巴瘤切除術后：1.子宮及雙側附件術后，局部代謝稍高，考慮術后改變。2.右腎血管旁、髂血管旁、右側盆壁高代謝灶，考慮淋巴瘤。3.左側腎上腺高代謝團塊，考慮淋巴瘤。4.左側肱骨頭局部高代謝灶，考慮淋巴瘤。5.左肺上葉磨玻璃結節(jié)，考慮早期周圍型肺癌?，F(xiàn)患者診斷明確于我院行環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松（CHOP）方案規(guī)律化療，患者因經(jīng)濟原因未使用利妥昔單抗，現(xiàn)隨訪2個月，患者生活質量尚可。

2 討論

2.1 流行病學與分子生物學 NHL出現(xiàn)在非淋巴器官中，被認為是結外表現(xiàn)。淋巴瘤可累及所有結外器官，但不同器官的受累頻率不同。胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)最易受累，而發(fā)生在腎上腺、食道、胰腺、前列腺、卵巢和子宮中很少見，這些器官受累的發(fā)生率＜10%。原發(fā)于卵巢的淋巴瘤占所有NHL的0.5%，占所有卵巢腫瘤的1.0%[2，4]。腎上腺受累占所有NHL小于1%，占原發(fā)性結外淋巴瘤3%[5]。目前研究表明，原發(fā)于淋巴結和結外淋巴瘤之間存在重要的遺傳、病因和臨床差異[6]。結外NHL的免疫表型、遺傳和生存特征與該疾病的特定原發(fā)部位有關。Magnoli等[6]研究發(fā)現(xiàn)B細胞淋巴瘤/白血病6（BCL6）是結外NHL最常見的重排基因（39.5%），其次是MYC基因（20.9%），BCL2（14%）、細胞周期蛋白D1（CCND1）（11.6%）、BCL10（9.3%）和黏膜相關組織淋巴瘤異位基因1（MALT1）（4.7%）。對于特定的結外位點，基因重排率最高的是腸淋巴瘤（89%），其次是頭頸部（67%）、胃（60%）、睪丸（60%）、皮膚（40%）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（27%）。不同結外器官基因重排的類型和頻率存在明顯的異質性，這提示了結外淋巴瘤的發(fā)生可能存在部位特異性，而不僅取決于起源細胞。

圖1 盆腔CT圖

2.2 臨床表現(xiàn) 原發(fā)性結外NHL臨床表現(xiàn)多樣，很大程度上取決于發(fā)生部位，并且與該特定器官的其他惡性腫瘤相似。原發(fā)性女性生殖道淋巴瘤的平均發(fā)病年齡在50歲。但根據(jù)組織學亞型的不同會表現(xiàn)出年齡差距。例如：DLBCL在35～45歲之間更為常見，而濾泡性淋巴瘤在50歲以上更常見，伯基特淋巴瘤則影響5～10歲的兒童[7]。在疾病的早期，患者臨床表現(xiàn)無特異性。多表現(xiàn)為異常陰道分泌物及出血、腹脹和盆腔疼痛。有些患者癥狀可能會表現(xiàn)為發(fā)熱、體質量減輕和盜汗，伴有腹部淋巴結腫大和（或）肝脾腫大。文獻報道多為雙側卵巢受累[8-9]，伴隨疾病進展可出現(xiàn)壓迫癥狀。原發(fā)性腎上腺淋巴瘤（primary adrenallymphoma，PAL）主要影響男性和老年人，平均發(fā)病年齡在60～70歲，最常見的表現(xiàn)是有或沒有B癥狀（發(fā)熱、體質量減輕和盜汗），腰痛或腹痛及腎上腺功能不全的體征，例如低血壓、低鈉血癥、疲勞、皮膚色素沉著和嘔吐[5,10-11]。本例患者是一名圍絕經(jīng)期女性，以盆腔包塊為主訴就診，伴發(fā)腹脹和盆腔壓迫癥狀，無腹部淋巴結腫大或肝脾腫大，無發(fā)熱，腫瘤標志物無明顯升高癥狀，并未出現(xiàn)淋巴瘤特異表現(xiàn)，術前確診挑戰(zhàn)極大。

2.3 診斷 NHL累及生殖器官與內分泌器官的病變類型，無論是術前還是術中精確診斷都具有挑戰(zhàn)性。由于淋巴瘤傾向于在淋巴結和結外部位病變擴散，因此將NHL定義為原發(fā)淋巴結還是結外一直是一個有爭議的問題，尤其是同時出現(xiàn)兩個部位病變的患者。本例患者在發(fā)現(xiàn)卵巢腫物時，偶然發(fā)現(xiàn)腎上腺腫物，術后PET-CT提示腎上腺腫物為淋巴瘤，兩個部位同時出現(xiàn)的淋巴瘤無法判斷疾病的原發(fā)灶。目前由Fox等[12]提出的原發(fā)性卵巢淋巴瘤的診斷標準仍被廣泛使用。首先腫瘤應局限于卵巢，其他部位未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤，以下兩種情況也可認為是原發(fā)，如果直接擴散到臨近淋巴結或臨近組織。骨髓和外周血無任何異常細胞，如出現(xiàn)卵巢外病變，則在出現(xiàn)卵巢和卵巢外病變之間必須有幾個月的間隔。PAL是組織學證實的既往無淋巴瘤病史的一個或兩個腎上腺的淋巴瘤。如果除了腎上腺以外還涉及其他器官或淋巴結，則腎上腺病變必須占明確主導地位[11]。術中快速冰凍病理診斷是決定卵巢腫瘤切除范圍的標準程序，但術中診斷同樣具有挑戰(zhàn)性。病理學表現(xiàn)要與其他腫瘤（無性細胞瘤、小細胞神經(jīng)內分泌癌）相鑒別[9]。但當術中病理觀察到卵巢腫瘤由小而圓的細胞組成時，病理學家要考慮到淋巴瘤的可能，避免不必要的手術。淋巴瘤最終確診依靠組織病理學評估和活檢標本的免疫組織化學染色[13]。本例患者以腹部包塊為主訴就診，同時伴有腹水，與已有的文獻報道的雙側腫物不同，本例為單側腫物，腹部超聲偶然發(fā)現(xiàn)腎上腺腫物，此時患者全身淋巴結無腫大，骨髓和外周血無任何異常細胞，實驗室檢查未提示明顯異常，無腎上腺功能減退癥狀，手術切除的卵巢組織證實了NHL的診斷。最終PET-CT證實腎上腺腫物為淋巴瘤，同時累及右側卵巢、左側腎上腺、右腎血管旁、髂血管旁、右側盆壁和左側肱骨頭。術前影像學檢查發(fā)現(xiàn)卵巢腫物及腎上腺腫物，且未進行活組織檢查及進一步系統(tǒng)評估，根據(jù)臨床癥狀加之影像學檢查直接考慮為原發(fā)性卵巢腫瘤造成疾病誤診。對于卵巢并發(fā)腎上腺的腫物應警惕NHL，術前必要的有創(chuàng)檢查可避免誤診誤治。

2.4 治療 原發(fā)性女性生殖道淋巴瘤和腎上腺淋巴瘤目前尚無標準治療方案，即使疾病是局部的，全身化療被認為是結外NHL的最佳治療。對于已經(jīng)有病理組織學確診的疾病，利妥昔單抗（R）-CHOP被視為NHL標準化療方案[14]。在一項臨床回顧性研究中，接受了手術治療（包括全子宮切除術、盆腔和主動脈旁淋巴結清掃術以及網(wǎng)膜切除術）的患者，其中位生存期為67個月（范圍35～96個月）。未接受手術依靠活檢或穿刺標本的免疫組織化學分析進行確診的患者，中位生存期為71個月（范圍36～90個月）[15]。同樣腎上腺切除與單純化療的患者相比也無更多生存獲益[11]。手術后接受化療患者的結局未能顯示出比不接受手術的化療患者有更多的生存獲益。手術能否改善整體生存率仍是未知的。

2.5 誤診原因 本例患者疾病初期誤診原因：①卵巢單側NHL并發(fā)腎上腺淋巴瘤發(fā)病率極低，臨床和病理醫(yī)生缺乏相關經(jīng)驗，當出現(xiàn)一個孤立的盆腔腫物時由于慣性思維的限制，首先會考慮婦科腫瘤。②臨床表現(xiàn)無特異性，疾病初期表現(xiàn)決定患者首診科室多傾向于所累及的發(fā)病器官而不是腫瘤血液科，且術前難獲得病理，導致大多數(shù)結外淋巴瘤被首診誤診。③術前缺乏全面系統(tǒng)的評估，臨床表現(xiàn)及相關輔助檢查結果缺乏特異性等導致誤診。對于卵巢并發(fā)腎上腺的腫物應警惕NHL，術前必要的有創(chuàng)檢查有助于避免誤診誤治。總之，雖然發(fā)生在生殖器官并發(fā)內分泌器官的淋巴瘤極其少見，但在鑒別診斷時應予以考慮，完善術前診斷檢查，減少誤診，提供最優(yōu)化的治療。