3D酰胺質子轉移成像用于宮頸鱗癌和正常宮頸基質的鑒別診斷研究

何泳藍，林澄昱，戚亞菲，王小奇，周海龍，李源，楊雋鈞，孫昊，向陽，薛華丹，金征宇

酰胺質子轉移(amide proton transfer，APT)成像2003年由Zhou等首次提出，作為化學交換飽和轉移(chemical exchange saturation transfer，CEST)技術的發(fā)展及應用，能夠無創(chuàng)性地檢測內源性、位于細胞質內的游離蛋白質及多肽分子，從而間接反映活體細胞內部的代謝變化和病理生理信息[1-3]。大多數相關研究集中在中樞神經系統(tǒng)[2-3]。截止至今，APT技術在女性生殖系統(tǒng)領域的應用，國際上僅有5篇文獻報道[4-8]，國內尚未見相關文獻。本文旨在探討APT技術鑒別宮頸鱗癌與正常宮頸基質的價值，并將其與對宮頸癌有公認診斷價值的擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)進行比較。

材料與方法

1.臨床資料

本研究獲得倫理委員會批準，所有參與者均簽署知情同意書。2017年9月-2018年9月前瞻性納入27例宮頸鱗癌患者(年齡29～73歲，中位年齡45歲)及27例年齡匹配的正常志愿者(年齡26～72歲，中位年齡44歲)行盆腔MR成像。入組標準：①2018 FIGO IB期及以上，有肉眼可見腫瘤；②TCT或陰道鏡病理證實為宮頸鱗癌；③MR檢查前未接受相關治療；④無合并影響宮頸區(qū)域的疾病。排除標準包括：①有MR檢查禁忌，如體內金屬植入物、幽閉恐懼癥等；②圖像偽影嚴重，影響參數測量。

2.MR檢查

采用Philips Ingenia 3.0T CX磁共振成像系統(tǒng)進行盆腔MR掃描。檢查前半小時使用10 mL開塞露灌腸以減少乙狀結腸及直腸內的氣體，掃描前排空膀胱。掃描序列包括T2WI、T1WI、DWI、APT、T1WI增強掃描。APT序列掃描參數包括：3D TSE橫軸面采集，TR 7188 ms，TE 5.4 ms，F(xiàn)OV 300 mm×243 mm，矩陣120×96，空間分辨率2.5 mm×2.5 mm，層厚5 mm，層間距0 mm，層數9，TSE factor 158，SENSE factor 2，掃描時間7分33秒。DWI序列掃描參數包括：EPI橫軸面采集，TR 4656 ms，TE 82 ms，視野300 mm×218 mm，矩陣100×72，空間分辨力3.0 mm×3.0 mm，層厚4 mm，層間距1 mm，層數25，EPI factor 55，SENSE factor 1.8，b值0、800 s/mm2。

3.圖像分析

將原始數據導入Philips圖像工作站(Intellispace Portal，v.10.1.0.64190)進行后處理。由兩名經驗豐富的放射科醫(yī)生采用盲法分別參照T2WI、DWI及T1WI增強圖像，在APT及ADC mapping圖上選取宮頸鱗癌病灶最大層面及正常宮頸基質最大層面勾畫興趣區(qū)(ROI)，計算機自動算出APT值及ADC值。APT值計算公式為[5]：

其中S(-3.5 ppm)corrected和S(+3.5 ppm)corrected是Z-spectrum上相對水峰位置在±3.5 ppm處進行飽和后測量到的影像信號，S(off resonance)是為了消除MT等現(xiàn)象的影響在遠離±3.5 ppm的位置進行飽和后的信號，APT值表示為酰胺質子轉移帶來的相對水峰位置的Z-spectrum不對稱程度。

4.統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23及Prism 7數據分析軟件。首先對各組數據進行正態(tài)分布檢驗和方差齊性分析。數據以平均值±標準差表示。采用觀察者間組內相關系數(intraclass correlation coefficient，ICC)評價觀察者間的測量一致性，ICC>0.75認為一致性良好。對于正態(tài)分布數據，采用獨立樣本t檢驗比較宮頸鱗癌和正常宮頸基質的APT值及ADC值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。以ROC曲線評估APT值及ADC值鑒別宮頸鱗癌與正常宮頸基質的診斷效能。

結 果

1.宮頸癌患者病理分期

27例宮頸癌患者2018 FIGO分期為：Ⅰ期共8例(ⅠB1期3例，ⅠB2期4例，ⅠB3期1例)，Ⅱ期共12例(ⅡA1期2例，ⅡB期10例)，Ⅲ期共6例(ⅢC1期6例)，Ⅳ期共1例(ⅣB期1例)。MR T2WI示病灶最大徑為16～76 mm，平均(37.9±14.2) mm。

2.宮頸鱗癌及正常宮頸基質的APT值

宮頸鱗癌及正常宮頸基質APT值觀察者間測量一致性良好(宮頸鱗癌：觀察者間ICC為0.931，95%CI：0.855～0.968，正常宮頸基質：觀察者間ICC為0.985，95%CI：0.968～0.993)。宮頸鱗癌APT測量ROI面積為(642.9±517.9) mm2，宮頸鱗癌平均APT值為2.80±0.36。正常宮頸APT測量ROI面積為(586.5±280.9) mm2，正常宮頸基質平均APT值為1.81±0.38。宮頸鱗癌APT值顯著高于正常宮頸基質APT值(P<0.0001，95%CI：0.784～1.188,表1，圖1～2)。

表1 宮頸鱗癌與正常宮頸基質的APT值及ADC值

3.宮頸鱗癌及正常宮頸基質的ADC值

宮頸鱗癌及正常宮頸基質ADC值觀察者間測量一致性良好(宮頸鱗癌：觀察者間ICC為0.980，95%CI：0.957～0.991；正常宮頸基質：觀察者間ICC為0.997，95%CI：0.994～0.999)。宮頸鱗癌ADC測量ROI面積為(662.6±506.5)mm2，宮頸鱗癌平均ADC值為(0.98±0.17)×10-3mm2/s (表1，圖1)。正常宮頸基質ADC測量ROI面積為(598.6±265.3)mm2，正常宮頸基質平均ADC值為(1.56±0.32)×10-3mm2/s(表1，圖2)。宮頸鱗癌ADC值顯著低于正常宮頸基質ADC值(P<0.0001，95%CI：-0.714～0.430)(表1，圖3)。

圖1 47歲，宮頸鱗癌。a) T2WI-APT融合圖像，其宮頸鱗癌病灶APT值為2.68； b) ADC mapping圖像，其宮頸鱗癌病灶ADC值為0.660×10-3mm2/s。 圖2 45歲，正常志愿者的宮頸基質。a) T2WI-APT融合圖像，其正常宮頸基質APT值為1.59； b) ADCmapping圖像，其正常宮頸基質ADC值為1.74×10-3mm2/s。

圖3 宮頸鱗癌與正常宮頸基質的APT值和ADC值比較。宮頸鱗癌APT均值顯著高于正常宮頸基質APT值(P<0.0001)，宮頸鱗癌ADC均值顯著低于正常宮頸基質ADC值(P<0.0001)。 圖4 APT值和ADC值鑒別宮頸鱗癌與正常宮頸基質的ROC曲線。APT值的AUC為0.996，稍高于ADC值的AUC 0.963。

4.APT值及ADC值鑒別宮頸鱗癌與正常宮頸基質的ROC曲線分析

APT值鑒別宮頸鱗癌與正常宮頸基質的ROC曲線下面積AUC為0.996，當閾值為2.228時，其鑒別診斷的敏感度和特異度分別為96.3%和100%(圖4)。ADC值鑒別宮頸鱗癌與正常宮頸基質的ROC曲線下面積AUC為0.963，當閾值為1.22×10-3mm2/s時，鑒別兩者的敏感度和特異度分別為100%和95%(圖4)。

討 論

APT成像是基于體內水分子與內源性酰胺質子的化學轉移成像，能夠間接反映腫瘤細胞中游離的蛋白質和多肽[9]。隨著技術的不斷發(fā)展優(yōu)化，APT成像在腫瘤領域的臨床價值被逐步認可，其研究熱點除顱內腫瘤以外，研究者們相繼報道了APT技術在乳腺腫瘤、前列腺癌、胸部腫瘤、頭頸部腫瘤、直腸腫瘤等領域的應用[1-3,10-14]。

2018年3月日本學者Takayama等[4]首次報道了2D APT技術在女性生殖系統(tǒng)的應用，發(fā)現(xiàn)10例低分化子宮內膜樣腺癌的APT信號強度顯著高于11例高分化子宮內膜樣腺癌的APT信號強度(P=0.01)，其中38%(20/52)的病例因圖像偽影嚴重而出組?；赑hilips Ingenia 3.0T CX磁共振成像系統(tǒng)，北京協(xié)和醫(yī)院團隊報道了3D APT技術在64例宮頸癌的詳細可行性研究，81.25%(52/64)病例APT圖像質量良好，可用于APT值的定量評估[5]。同期，盛京醫(yī)院團隊報道10例低分化宮頸鱗癌的APT信號強度顯著高于9例高分化鱗癌(P=0.0001)和12例中分化鱗癌(P=0.009)，APT信號強度與宮頸鱗癌組織學分級中度相關(Spearman相關系數為0.684)，優(yōu)于SUVmax及SUVmin(Spearman相關系數分別為0.318和0.261)[6]。本研究同樣采用3D TSE APT序列，側重點在APT成像與成熟且公認的DWI成像對比，探究APT技術在宮頸鱗癌MR診斷中的額外臨床價值。研究發(fā)現(xiàn)，宮頸鱗癌APT值顯著高于正常宮頸基質APT值，在APT偽彩圖中二者存在肉眼可見色階差異，提示宮頸癌組織中活躍的游離蛋白和多肽增加，與既往類似研究結論一致[5]。并且，基于本研究樣本鑒別宮頸鱗癌與正常宮頸基質，APT值展現(xiàn)出了稍高于ADC值的ROC曲線下面積。宮頸癌與正常宮頸基質ADC值的部分重疊，是目前宮頸癌MR診斷中的難點[15]，而APT成像的應用有望為這部分疑難病例提供額外的診斷信息。

本研究存在以下局限性：①作為初步的探索，本研究樣本量共計54例，研究結果有待后期大樣本量數據的進一步驗證。本研究納入標準為肉眼可見的宮頸癌病灶，關注APT于更小的宮頸癌病灶的應用價值是下一步研究的方向。②受現(xiàn)有后處理軟件所限，APT值和ADC值的測量只選擇最大層面勾畫ROI，未進行全體積評估，這是下一步的研究方向。③正常對照組選擇了志愿者的正常宮頸基質，而未選擇同一患者殘瘤的正常宮頸基質，其原因主要是多數患者宮頸癌病灶較大(平均ROI 642.9 mm2)，甚至整個宮頸區(qū)域均為病變占據，勾畫殘余正常宮頸基質在實際操作難度較大，故以年齡匹配的正常志愿者替代。

綜上所述，APT值在宮頸鱗癌與正常宮頸基質的鑒別中展現(xiàn)了與ADC值近似的診斷效能。APT成像在宮頸鱗癌MR診斷領域具備潛在額外的臨床價值。