硫培非格司亭與重組人粒細(xì)胞刺激因子用于預(yù)防乳腺癌患者化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少的成本-效用分析

蔣理添 谷聰玲 陳斌斌 范長(zhǎng)生*

中性粒細(xì)胞減少癥是腫瘤患者化療后的常見(jiàn)并發(fā)癥，可導(dǎo)致腫瘤患者發(fā)生嚴(yán)重感染甚至死亡[1]。中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)取決于患者年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、腫瘤分期和采取的化療方案等[2]。研究表明，65.5%以上乳腺癌患者在接受多西他賽+阿霉素+環(huán)磷酰胺（TAC）化療方案治療時(shí)出現(xiàn)過(guò)3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少[3]。長(zhǎng)期和嚴(yán)重的化療后中性粒細(xì)胞減少可導(dǎo)致發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（FN）和感染發(fā)生[4]，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加患者疾病負(fù)擔(dān)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[2,5-6]。此外，嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥（SN）與化療劑量延遲和相對(duì)劑量強(qiáng)度（RDI）減少顯著相關(guān)[7]，導(dǎo)致患者化療效果顯著降低，影響患者總生存時(shí)間[8]。

目前，短效的重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhGCSF）和長(zhǎng)效的聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是臨床上用于預(yù)防和治療化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥的有效藥物[9-12]。rhG-CSF和PEG-rhG-CSF能夠顯著促進(jìn)中性粒細(xì)胞增殖、分化和成熟，降低 SN、FN發(fā)生率并縮短持續(xù)時(shí)間，降低患者感染和死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5,13-15]。國(guó)際權(quán)威指南推薦當(dāng)化療第一周期FN風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估超過(guò)20%時(shí)，患者應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用 G-CSF[16-18]。rhG-CSF的半衰期僅為3.5 h，每個(gè)化療周期內(nèi)需連續(xù)給藥10～11 d，長(zhǎng)期用藥可給患者帶來(lái)較大的疾病和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[19-21]。

硫培非格司亭是一種 PEG-rhG-CSF，適用于接受易引起 FN的骨髓抑制性抗癌藥物治療的成年非髓性惡性腫瘤患者，已于2018年正式上市。硫培非格司亭是我國(guó)自主研發(fā)的生物制品，已申報(bào)國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)專利，并獲得世界衛(wèi)生組織（WHO）批準(zhǔn)全新通用名為硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）。硫培非格司亭分子量較大、清除較慢，半衰期長(zhǎng)達(dá)55.99 h，每個(gè)化療周期僅需注射1次，患者的治療依從性較高。乳腺癌Ⅲ期臨床研究顯示，與進(jìn)口rhG-CSF比較，硫培非格司亭可顯著降低SN發(fā)生率，縮短SN持續(xù)時(shí)間，使FN發(fā)生率降低；安全性分析顯示其不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度與 rhG-CSF比較，無(wú)明顯差異。

盡管硫培非格司亭在預(yù)防化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少方面與rhG-CSF比較更有效、更方便，但由于rhG-CSF單價(jià)更便宜，患者更易接受，目前臨床上仍以 rhG-CSF為主。因此，基于中國(guó)成本和產(chǎn)出的環(huán)境，本研究就硫培非格司亭與短效rhG-CSF用于預(yù)防化療引起的中性粒細(xì)胞減少的成本-效用進(jìn)行分析，以評(píng)估硫培非格司亭的經(jīng)濟(jì)學(xué)，為臨床合理經(jīng)濟(jì)用藥提供指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

為了更好地模擬化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥對(duì)患者的生存影響，本研究基于國(guó)內(nèi)外中性粒細(xì)胞減少相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)，采用EXCEL構(gòu)建硫培非格司亭與rhG-CSF用于預(yù)防乳腺癌患者化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型。此模型包括兩個(gè)Markov模型：模型1為短期模型，主要用于模擬化療周期內(nèi)的患者白細(xì)胞升高情況；模型 2為長(zhǎng)期模型，主要用于模擬化療后患者的生存情況。Markov模型起始隊(duì)列假設(shè)為1 000人，人口基礎(chǔ)數(shù)據(jù)來(lái)源于中國(guó)大型流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，平均診斷年齡49歲[22]，平均體表面積為1.53 m2[23]。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

模型 1為短期模型，分為化療后使用升高白細(xì)胞藥物、SN、FN、RDI≤85%和死亡 5個(gè)狀態(tài)，模型結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1所示。腫瘤患者在化療后48 h預(yù)防性使用升高白細(xì)胞藥物，則患者處于化療后白細(xì)胞升高狀態(tài)，根據(jù)不同狀態(tài)的轉(zhuǎn)移率，患者可以維持原狀態(tài)或者轉(zhuǎn)至下一狀態(tài)，模型中一個(gè)化療白細(xì)胞升高周期為21 d，模型設(shè)置4個(gè)周期。

模型2為預(yù)防性使用升高白細(xì)胞藥物的化療后生存模型，分為3個(gè)狀態(tài)：RDI狀態(tài)、無(wú)RDI狀態(tài)和死亡狀態(tài)，模型結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2所示。在模型2中，假設(shè)發(fā)生過(guò) RDI≤85%患者均進(jìn)入 RDI狀態(tài)，未發(fā)生過(guò) RDI≤85%患者均進(jìn)入無(wú) RDI狀態(tài)，兩個(gè)狀態(tài)患者以不同的死亡轉(zhuǎn)移概率轉(zhuǎn)移至死亡狀態(tài)。模型設(shè)置循環(huán)周期為1年，模型長(zhǎng)度為患者終身，假設(shè)長(zhǎng)度為40年。

1.3 產(chǎn)出數(shù)據(jù)及來(lái)源

1.3.1 模型1轉(zhuǎn)移概率計(jì)算模型1中的轉(zhuǎn)移概率來(lái)源于硫培非格司亭乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和國(guó)內(nèi)外參考文獻(xiàn)[7,24-26]，如表1所示，其中P_C_SN表示從化療后白細(xì)胞升高狀態(tài)轉(zhuǎn)移到中性粒細(xì)胞減少狀態(tài)的概率，P_C_FN表示從化療白細(xì)胞升高狀態(tài)轉(zhuǎn)移到發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少狀態(tài)的概率，P_SN_dea表示從SN狀態(tài)轉(zhuǎn)移到死亡的概率，其他以此類推。

1.3.2 模型2轉(zhuǎn)移概率計(jì)算模型2中的轉(zhuǎn)移概率如表2所示，國(guó)家癌癥中心2018年全國(guó)最新癌癥報(bào)告顯示，乳腺癌患者化療后5年生存率為73.00%。當(dāng)出現(xiàn)RDI≤85%時(shí)，乳腺癌患者化療后5年生存率為55.30%，生存風(fēng)險(xiǎn)比為1.32[28]。根據(jù)轉(zhuǎn)移概率計(jì)算公式和P =1－e－rt可得到模型2中有無(wú)發(fā)生RDI患者每年轉(zhuǎn)移到死亡的概率，其中P為一個(gè)循環(huán)周期的轉(zhuǎn)移概率，t為循環(huán)周期的時(shí)間，P0和t0為原臨床試驗(yàn)中的發(fā)生概率和時(shí)間周期。模型假設(shè)乳腺癌患者化療后5年疾病治愈，則5年后患者死亡轉(zhuǎn)移概率以女性人群全因死亡率（自然死亡率）計(jì)算，女性各年齡段的死亡率來(lái)源于《2015年中國(guó)人口和就業(yè)統(tǒng)計(jì)年鑒》[29]。

圖1 模型1：化療白細(xì)胞升高M(jìn)arkov模型結(jié)構(gòu)

圖2 模型2：化療后Markov模型結(jié)構(gòu)

表1 模型1不同狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率(%)

表2 模型2轉(zhuǎn)移概率(%)

1.3.3 效用數(shù)據(jù)研究中各狀態(tài)健康效用值的數(shù)據(jù)來(lái)源于已發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)中的生命質(zhì)量測(cè)量數(shù)據(jù)。如表3所示。

表3 模型中各狀態(tài)的效用值

1.4 成本數(shù)據(jù)及來(lái)源

本研究的視角是基于醫(yī)保支付方角度，因此研究中僅考慮了直接醫(yī)療成本，包括升高白細(xì)胞藥品成本、化療成本、SN/FN相關(guān)感染治療成本、發(fā)生RDI≤85%成本和因住院治療產(chǎn)生的其他成本。由于Ⅲ期臨床試驗(yàn)中硫培非格司亭組和rhG-CSF組不良事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，模型中未考慮升高白細(xì)胞藥物相關(guān)不良反應(yīng)處置成本。

硫培非格司亭和rhG-CSF（惠爾血）藥品單價(jià)采用中國(guó)上市價(jià)格，用藥劑量參考說(shuō)明書和臨床研究[32-34]，rhG-CSF平均用藥時(shí)間來(lái)自于醫(yī)院抽樣數(shù)據(jù)（7 d）?；煼桨竻⒖肌吨袊?guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017版）》，假設(shè)乳腺癌患者首次治療采用EC方案[35]，21 d為一個(gè)周期，共4個(gè)周期。藥物價(jià)格來(lái)源于 2018—2019年各大省市的中標(biāo)均價(jià)數(shù)據(jù)。由于我國(guó)腫瘤患者化療中性粒細(xì)胞減少的感染類別主要為菌血癥、泌尿道感染、胃腸道感染、蜂窩織炎、口咽部感染、肺炎和其他部位感染[36]，本研究中SN或FN患者發(fā)生感染的處置成本通過(guò)上述幾種感染的平均治療成本所得（5 495.44元）。當(dāng)患者出現(xiàn) RDI≤85%時(shí)，會(huì)導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，RDI患者平均延長(zhǎng)住院時(shí)間為（5.5±0.7）d[37]。根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抽樣數(shù)據(jù)，每天平均住院費(fèi)用為495.11元，即出現(xiàn)RDI的處置費(fèi)用為2 723.11元。其他住院成本指的是總費(fèi)用除用藥成本外的其他成本，包括住院床位成本、檢查成本、耗材成本等，根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抽樣數(shù)據(jù)，乳腺癌患者預(yù)防性使用升高白細(xì)胞藥物的人均其他住院成本為17 982.42元，平均觀察時(shí)間123.46 d，按照4個(gè)周期共84 d觀察時(shí)間折算，則每周期其他住院成本為3 058.73元，總其他住院成本為（12 234.92±11 652.53）元。見(jiàn)表4。

1.5 敏感性分析

本研究采用單因素和概率敏感性分析法對(duì)結(jié)果進(jìn)一步分析，以評(píng)估模型穩(wěn)定性。單因素敏感性分析比較了5個(gè)成本參數(shù)、6個(gè)效用參數(shù)、13個(gè)臨床效果參數(shù)和貼現(xiàn)率對(duì)增量成本-效益比（ICER）的影響，結(jié)果采用龍卷風(fēng)圖顯示。由于本研究中有多個(gè)不確定性參數(shù)，因此本研究對(duì)成本參數(shù)、效用參數(shù)、臨床參數(shù)及貼現(xiàn)率進(jìn)行了概率敏感性分析，根據(jù)蒙特卡羅仿真模擬方法將模型運(yùn)行10 000次，分別得到ICER概率分布散點(diǎn)圖以及成本-效用可接受曲線。

2 結(jié)果

2.1 Markov模型分析結(jié)果

Markov模型入組患者為1 000例，模型1模擬結(jié)束后硫培非格司亭組生存率為 99.32%，rhG-CSF組生存率為98.69%。隨著時(shí)間推移，兩組死亡患者逐漸增多。模型2運(yùn)行結(jié)果顯示，硫培非格司亭組1年后的生存率約為92.43%，40年后的生存率約為16.72%；rhG-CSF組1年后的生存率約為91.47%，40年后的生存率約為16.30%。

2.2 兩組成本-效用比較

通過(guò)模型1計(jì)算硫培非格司亭組與rhG-CSF組患者的直接醫(yī)療成本，結(jié)果顯示硫培非格司亭組減少了升高白細(xì)胞藥物用藥成本、FN感染成本和RDI成本。見(jiàn)表5。

表5 硫培非格司亭組和rhG-CSF組治療成本(元)

在基礎(chǔ)分析中將成本及產(chǎn)出按照 5%年貼現(xiàn)率進(jìn)行貼現(xiàn)，結(jié)果顯示硫培非格司亭組平均治療成本為35 019.35元，QALYs為9.99年；rhG-CSF組平均治療成本為39 586.24元，QALYs為9.75年。結(jié)果提示：與rhG-CSF（惠爾血）組比較，硫培非格司亭組總花費(fèi)更低，收益更高，具有絕對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。見(jiàn)表6。

2.2 單因素敏感性分析

根據(jù)單因素敏感性分析可得，rhG-CSF的周期用藥次數(shù)、乳腺癌患者化療后 5年生存率、貼現(xiàn)率、SN發(fā)生率、硫培非格司亭價(jià)格，對(duì)最終的ICER值影響較大，但均處于負(fù)值，說(shuō)明硫培非格司亭與rhG-CSF比較用于預(yù)防乳腺癌患者化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥的經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果具有穩(wěn)定性。見(jiàn)圖3。

表4 成本數(shù)據(jù)

表6 兩組患者成本-效用比較

圖3 單因素敏感性分析結(jié)果

圖4 硫培非格司亭組概率敏感度分析散點(diǎn)圖

2.3 概率敏感性分析

概率敏感度分析散點(diǎn)圖顯示，大部分模擬數(shù)據(jù)位于右下象限，提示硫培非格司亭可在降低成本同時(shí)可提高患者QALY（圖4）。成本-效用可接受曲線顯示，當(dāng)支付意愿值（WTP）為1倍GDP，即64 000元/QALY時(shí)[38]，硫培非格司亭組具有經(jīng)濟(jì)學(xué)的概率在90%以上（圖5）。

3 討論

預(yù)防或治療中性粒細(xì)胞減少癥是保證足劑量化療或劑量密集化療的根本，也是延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的關(guān)鍵。硫培非格司亭是聚乙二醇化的rhG-CSF，與短效rhG-CSF比較，其半衰期長(zhǎng)、療效更佳、安全性良好，為腫瘤患者提供了更方便有效的治療選擇。然而，硫培非格司亭單支價(jià)格高于rhG-CSF，給患者帶來(lái)了一定經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為了指導(dǎo)臨床合理經(jīng)濟(jì)用藥，改善醫(yī)藥衛(wèi)生資源配置，本研究采用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法，從中國(guó)臨床實(shí)踐出發(fā)來(lái)評(píng)價(jià)硫培非格司亭的成本-效用。

本研究基于硫培非格司亭乳腺癌Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)和既往臨床研究數(shù)據(jù)建立了短期和長(zhǎng)期 Markov模型，以模擬化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥對(duì)患者短期和長(zhǎng)期生存影響，并從升高白細(xì)胞藥物藥品成本、化療成本、SN/FN相關(guān)感染治療成本、發(fā)生RDI≤85%成本以及其他住院成本方面評(píng)估了硫培非格司亭與rhG-CSF的成本-效用。根據(jù)基礎(chǔ)分析結(jié)果可以看出，硫培非格司亭組與 rhG-CSF組比較治療成本減少了 4 566.90元，而且可以多獲得 0.240 6個(gè)QALY。即與rhG-CSF組比較，硫培非格司亭組總花費(fèi)更低，收益更高，具有絕對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，重組人粒細(xì)胞刺激因子的周期用藥次數(shù)、乳腺癌患者化療后的 5年生存率、貼現(xiàn)率、SN發(fā)生率、硫培非格司亭的價(jià)格，對(duì)最終的ICER值影響較大，但均處于負(fù)值，即硫培非格司亭的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)較穩(wěn)定。根據(jù)蒙特卡羅仿真模擬，對(duì)臨床效果參數(shù)、成本參數(shù)、效用參數(shù)和貼現(xiàn)率進(jìn)行了概率敏感性分析，結(jié)果顯示在支付意愿為 1倍人均GDP時(shí)，硫培非格司亭組具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)概率在90%以上。

本研究證明了硫培非格司亭與 rhG-CSF比較用于預(yù)防乳腺癌患者化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥具有絕對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。研究中，雖然硫培非格司亭的中標(biāo)均價(jià)（3 680元）高于 rhG-CSF（167.68元），但是rhG-CSF是短效的G-CSF，每周期需要多次給藥，而硫培非格司亭是長(zhǎng)效的G-CSF，每周期只需一次給藥即可，以致硫培非格司亭的周期用藥成本低于rhG-CSF。同時(shí)，硫培非格司亭可減少SN、FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度，從而降低患者的感染治療成本和RDI相關(guān)住院成本。提示預(yù)防性使用硫培非格司亭不僅可減少每周期總體升高白細(xì)胞藥物藥品費(fèi)用，更可提高療效，降低感染和 RDI治療成本，為廣大腫瘤患者提供了有效、方便和經(jīng)濟(jì)的治療選擇。

圖5 硫培非格司亭組成本-效用可接受曲線

本研究的不足之處在于：1）由于缺乏充足的國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，本研究?jī)H對(duì)比了硫培非格司亭與rhG-CSF的經(jīng)濟(jì)學(xué)，未能與其他長(zhǎng)效升高白細(xì)胞藥物進(jìn)行頭對(duì)頭比較。2）本研究模型中不同狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率、效用值部分來(lái)自國(guó)外參考文獻(xiàn)，可能無(wú)法準(zhǔn)確地反映中國(guó)乳腺癌患者的疾病特點(diǎn)。3）因Ⅲ期臨床試驗(yàn)中硫培非格司亭與rhG-CSF不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著性差異，故成本參數(shù)中未考慮升高白細(xì)胞藥物的不良反應(yīng)處置成本，可能無(wú)法完全反映患者實(shí)際臨床成本。隨著更多硫培非格司亭臨床試驗(yàn)開展，后續(xù)可將更多因素納入模型中，以更準(zhǔn)確地評(píng)估硫培非格司亭的經(jīng)濟(jì)學(xué)，為臨床醫(yī)生的用藥決策提供參考，使其發(fā)揮更大的醫(yī)療價(jià)值。