乳腺癌患者新輔助化療對(duì)BRCA1基因的影響

摘要：乳腺癌是女性常見腫瘤，近年來發(fā)病率逐年上升，乳腺癌易感基因1（BRCA1）已經(jīng)證實(shí)與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)。新輔助化療在乳腺癌綜合治療中的作用已得到廣泛證實(shí)，是對(duì)非轉(zhuǎn)移性的腫瘤在局部治療前進(jìn)行的全身性的、系統(tǒng)性的細(xì)胞毒性藥物治療?？梢燥@著降低乳腺癌患者臨床分期，提高患者生存率和生存期限，最常適應(yīng)于乳腺腫瘤較大或有大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，近來新輔助化療逐漸應(yīng)用于早期乳腺癌患者。有研究報(bào)道乳腺癌患者BRCA1 基因表達(dá)水平高低與新輔助化療敏感性有關(guān)，可以解釋乳腺癌患者接受新輔助化療后有無緩解。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；新輔助化療；BRCA1 基因

乳腺癌在全世界范圍內(nèi)是最常見的女性腫瘤之一，占所有腫瘤的23%。每年約有1百萬新增病例。美國癌癥社會(huì)（American Cancer Society）發(fā)現(xiàn)，乳腺癌死亡率從1990年來一直在穩(wěn)定下降，這得益于早期診斷的出現(xiàn)和越來越規(guī)范的治療體系。乳腺癌在中國大陸地區(qū)女性常見死亡原因中排名第四。隨著乳腺癌的發(fā)病率的提高，年輕女性患者也越來越常見，這可能主要與飲食逐漸西化，久坐的生活方式，生育的延遲以及外界環(huán)境中化學(xué)物質(zhì)的污染有關(guān)。1新輔助化療與乳腺癌BRCA1基因甲基化 乳腺癌易感基因（BRCA1）是1990年Hall等發(fā)現(xiàn)，與乳腺癌發(fā)生有緊密聯(lián)系的一組基因[1]，是主要的乳腺腫瘤易感基因。BRCAl基因定位于17q2l，長(zhǎng)約81 Kb。共有24個(gè)外顯子，其中第1、4號(hào)外顯子不編碼氨基酸，第11號(hào)外顯子最長(zhǎng)，約3.4 Kb，占整個(gè)編碼區(qū)的61％[2]。BRCA1基因突變的乳腺癌患者有獨(dú)特的病理學(xué)特征和基因表達(dá)方式?，F(xiàn)在相關(guān)研究人員正在對(duì)不同人群中乳腺癌患者BRCA1基因突變的范圍進(jìn)行調(diào)查，我國臺(tái)灣地區(qū)的調(diào)查提示BRCA1基因突變與乳腺癌的發(fā)生關(guān)聯(lián)不大[3]。BRCA1基因啟動(dòng)子甲基化被認(rèn)為是基因表達(dá)缺失的機(jī)制之一，并且在9~32%的散發(fā)性乳腺癌中有表達(dá)。Hsu[4]等發(fā)現(xiàn)BRCA1基因啟動(dòng)子甲基化在56%的早期散發(fā)性乳腺癌患者中存在。大多數(shù)BRCA1基因甲基化的腫瘤中BRCA1蛋白表達(dá)缺失或明顯減少，表明在這些腫瘤中存在表觀遺傳基因沉默。BRCA1基因啟動(dòng)子甲基化的乳腺癌患者的雌激素受體和基底細(xì)胞表型表達(dá)下降[5]。 散發(fā)性乳腺癌患者雖然未發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞BRCA1基因突變，但也存在其他機(jī)制導(dǎo)致BRCA1基因的失活[6]。表觀遺傳學(xué)修飾所致的基因沉默被認(rèn)為是腫瘤抑制基因失活的重要機(jī)制。啟動(dòng)子CpG島高度甲基化可致BRCA1表達(dá)缺失。表觀遺傳學(xué)上BRCA1基因失活和源于BRCA1基因突變者腫瘤中普遍的病理學(xué)特征有關(guān)。之前有統(tǒng)計(jì)證實(shí)大約10%的散發(fā)性乳腺癌患者中存在BRCA1基因CpG島區(qū)高度甲基化[7]。表觀遺傳學(xué)中BRCA1基因沉默所致的基因變化與BRCA1基因突變腫瘤中觀察到的變化相似。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了表觀遺傳學(xué)中BRCA1基因失活在散發(fā)性乳腺癌發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用。目前還不是很明確表觀遺傳學(xué)的失活和BRCA1基因轉(zhuǎn)錄沉默是否與散發(fā)性乳腺癌中的三陰性乳腺癌或基底細(xì)胞樣乳腺癌特異性相關(guān)，一些研究報(bào)道的數(shù)據(jù)提示BRCA1基因表達(dá)缺失和三陰性乳腺癌相關(guān)，其他亞型則無[8]。2新輔助化療與乳腺癌BRCA1基因表達(dá) 乳腺癌易感基因1（BRCA1）通過轉(zhuǎn)錄伴隨核苷酸切除修復(fù)在DNA修復(fù)中起著重要的作用。有報(bào)道散發(fā)性乳腺癌患者同時(shí)存在BRCA1甲基化和BRCA1的mRNA的表達(dá)缺失的情況。散發(fā)性乳腺癌患者中軀體BRCA1突變較為少見。然而大約30%的散發(fā)性乳腺癌和70%的卵巢癌患者中BRCA1基因存在表觀遺傳學(xué)調(diào)控下降的現(xiàn)象[9]。BRCA1表達(dá)能調(diào)節(jié)對(duì)化療的細(xì)胞應(yīng)答。臨床乳腺癌研究提示BRCA1在預(yù)測(cè)對(duì)DNA損傷媒介和紫衫類為基礎(chǔ)的化療的應(yīng)答中起到一定作用。 BRCA1 mRNA表達(dá)水平可以作為生存率的最強(qiáng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。BRCA1基因在DNA修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用。散發(fā)性乳腺癌BRCA1表達(dá)降低與基因突變無關(guān)，與BRCA1基因啟動(dòng)子獲得甲基化及調(diào)控BRCA1基因表達(dá)的上游通路異常有關(guān)[10]。 BRCA1基因編碼在S期和G2期表達(dá)的細(xì)胞周期調(diào)控蛋白。在非小細(xì)胞肺癌中，患者生存率較低可能與BRCA1基因過度表達(dá)相關(guān)。在散發(fā)性乳腺癌中，BRCA1基因表達(dá)下降或缺失與腫瘤等級(jí)高，淋巴結(jié)分期高，腫瘤較大，侵襲血管，雌激素受體陰性，孕激素受體陰性及結(jié)局不好相關(guān)。BRCA1基因起著多功能的作用，在很多正常細(xì)胞功能中都有涉及。因此，功能性BRCA1基因表達(dá)缺失可能對(duì)化療的細(xì)胞應(yīng)答有重要影響，尤其對(duì)用DNA損傷介質(zhì)處理的患者可能有預(yù)測(cè)價(jià)值。3展望 乳腺癌對(duì)新輔助化療的應(yīng)答與生存率息息相關(guān)。從新輔助化療獲得最大生存獲益的患者即對(duì)新輔助化療完全應(yīng)答。我們使用蒽環(huán)類藥物治療后BRCA1 表達(dá)水平作為疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存率的標(biāo)記物，研究提示BRCA1 mRNA表達(dá)水平較低的散發(fā)性乳腺癌患者可能從蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療中得到最大獲益。一部分散發(fā)性乳腺癌患者BRCA1表達(dá)較低下，使用以DNA損傷為基礎(chǔ)的化療藥物后，BRCA1基因突變攜帶者與BRCA1基因未突變攜帶者相比更可能達(dá)到病理完全緩解。使用以鉑類為基礎(chǔ)的化療藥物后，BRCA1 mRNA表達(dá)較低的散發(fā)性卵巢癌患者較BRCA1 mRNA表達(dá)較高患者有更長(zhǎng)的生存期。參考文獻(xiàn)：[1]Watanabe Y，Maeda I，Oikawa R，et al.Aberrant DNA methylation status of DNA repair genes in breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy[J].Genes Cells，2013，45（4):89-95.[2]Alili C，Pages E，Curros Doyon F，et al.Correlation between MR imaging-prognosis factors and molecular classification of breast cancers[J].Diagn Interv Imaging，2014，95(2):235-242.[3] Raphael J，Mazouni C，Caron O，et al.Should BRCA2 mutation carriers avoid neoadjuvant chemotherapy[J].Med Oncol，2014，31(3):850-855.[4] Mulligan JM，Hill LA，Deharo S，et al.Identification and validation of an anthracycline/cyclophosphamide-based chemotherapy response assay in breast cancer[J].J Natl Cancer Inst，2014，106(1):335-342.[5]Rovera F，Chiappa C，Coglitore A，et al.Management of breast cancer during pregnancy[J].Int J Surg，2013，11(4):64-68.[6]Badora A，Kaleta B，Nowara E，et al.Multiple primary malignancies in BRCA1 mutation carriers--two clinical cases[J].Ginekol Pol，2013，84(10):892-896.[7] Huszno J，Budryk M，Ko?osza Z，et al.The influence of BRCA1/BRCA2 mutations on toxicity related to chemotherapy and radiotherapy in early breast cancer patients[J].Oncology，2013，85(5):278-282.[8] Ratanaphan A.A DNA Repair BRCA1 Estrogen Receptor and Targeted Therapy in Breast Cancer[J].Int J Mol Sci，2012，13(11):14898-14916.[9] von Minckwitz G， Martin M. Neoadjuvant treatments for triple-negative breast cancer(TNBC)[J].Ann Oncol，2012，32(5):35-39.[10]Sousa B，Cardoso F.Neoadjuvant treatment for HER-2-positive and triple-negative breast cancers[J].Ann Oncol，2012，23(4):237-242.編輯/許言