基于JAK-STAT信號通路的藥物研究進展

王學(xué)川， 李 霄， 梁承遠

(1.陜西科技大學(xué) 輕工科學(xué)與工程學(xué)院 輕化工程國家級實驗教學(xué)示范中心, 陜西 西安 710021； 2.陜西科技大學(xué) 食品與生物工程學(xué)院， 陜西 西安 710021)

0 引言

細胞之間的通信對于細胞的增殖、成熟、分化以及凋亡等生命活動至關(guān)重要.JAK-STAT(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription)信號通路是一組普遍存在于脊椎動物中的信號通路，主要由受體、JAK蛋白以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子三部分組成[1].許多重要細胞因子包括白介素、干擾素、粒細胞 /巨噬細胞集落刺激因子、紅細胞生成素以及促血小板生成素都通過JAK-STAT信號通路傳導(dǎo)信號.因此該信號通路與機體的血液系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)息息相關(guān).同時JAK-STAT信號通路協(xié)同其他關(guān)鍵信號通路(磷酸酯肌酶3激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白phosphatidylinositol3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin,PI3K/AKT/ mTOR和 絲裂原活化蛋白激酶/胞外信號調(diào)節(jié)激酶mitogen-activated protein kinase/extracellular regulated protein kinase,MAPK/ERK)共同參與調(diào)節(jié)多項生物活動.該信號通路出現(xiàn)紊亂會引起多種免疫相關(guān)疾病(類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直脊柱炎、紅斑狼瘡和牛皮癬等)或血液相關(guān)疾病(紅細胞增多癥、血小板增多癥和骨髓纖維化等)的發(fā)生[2,3].因此了解JAK-STAT信號通路的結(jié)構(gòu)組成、作用原理以及藥物開發(fā)有著重要的研究意義.

1 JAK、STAT家族成員

1.1 JAK家族成員

JAK家族成員屬于非受體酪氨酸激酶，分子量從120～140 kDa不等[4],有7個部分(JH1-JH7)，按照各部分功能差異又分為四個結(jié)構(gòu)域，依次為激酶結(jié)構(gòu)域、偽激酶結(jié)構(gòu)域、Src同源結(jié)構(gòu)域2(SH2)結(jié)構(gòu)域和FERM結(jié)構(gòu)域,如圖1所示.激酶結(jié)構(gòu)域由JH1區(qū)組成，大約由250個氨基酸殘基組成，主要負責(zé)底物的磷酸化[5]；偽激酶結(jié)構(gòu)域由JH2組成，大約包含300個氨基酸殘基，該結(jié)構(gòu)域和激酶結(jié)構(gòu)域在三維結(jié)構(gòu)上相似[6]，但是該結(jié)構(gòu)域激酶活性喪失，其主要參與調(diào)控JH1的催化活性[7,8]；JH3、JH4結(jié)構(gòu)域和Src同源結(jié)構(gòu)域2具有同源性，因此被稱為JAK激酶的SH2結(jié)構(gòu)域；激酶的氨基末端部分被稱為FERM結(jié)構(gòu)域，由JH5-JH7區(qū)域組成，大約包含400個氨基酸殘基，主要與細胞因子結(jié)合受體的能力相關(guān)[9].

圖1 JAK蛋白結(jié)構(gòu)域圖

JAK激酶家族成員：主要由JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 四個成員組成.JAK家族中，每一個成員與人類健康均息息相關(guān)，靶點抑制特定的JAK成員可用于治療相關(guān)的疾病.對人的JAK家族蛋白氨基酸序列對比顯示(如表1所示)：其中JAK1與TYK2、JAK2與JAK3之間同源性較高，選擇性抑制JAK1/TYK2、JAK2/ JAK3比較困難，并且通過序列對比發(fā)現(xiàn)，其中激酶結(jié)構(gòu)域的同源性相對于全長序列對比更大，JAK抑制劑作用靶點主要是JAK蛋白的激酶部分，這也是靶點JAK蛋白開發(fā)抑制劑最大的問題.

表1 JAK家族序列對比

1.2 STAT家族成員

STAT蛋白質(zhì)家族有七個成員分別為：STAT1、STAT2、 STAT3、 STAT4、STAT5A、 STAT5B 和 STAT6，大多數(shù)STAT家族成員主要由750～800個氨基酸組成，然而其中STAT2和STAT6大約由850個氨基酸組成.STAT蛋白由6個結(jié)構(gòu)域組成，分別為：氮端結(jié)構(gòu)域、卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、連接結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)域，如圖2所示.不同結(jié)構(gòu)域的作用各不相同，例如DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域負責(zé)識別特定的DNA序列并與之結(jié)合；SH2結(jié)構(gòu)域主要負責(zé)STAT與受體分子的對接以及STAT二聚體的形成；轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)域是保守性最差的結(jié)構(gòu)域，主要負責(zé)招募DNA轉(zhuǎn)錄相關(guān)的原件[10].STAT家族成員也與眾多疾病相關(guān)，主要是參與細胞免疫、增殖、凋亡和分化多種生物信號[11,12].

圖2 STAT蛋白結(jié)構(gòu)域圖

[13,14]

表2 STAT家族序列對比

2 JAK-STAT信號通路的原理

2.1 JAK-STAT信號通路傳遞過程

許多細胞因子包括白介素、干擾素、粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子、紅細胞生成素以及促血小板生成素等通過膜受體、JAK蛋白、STAT蛋白最后傳遞到細胞核使目的基因得到表達[15].首先，細胞因子與細胞膜上的受體結(jié)合促使受體二聚或多聚化，由于JAK蛋白結(jié)合在受體上，所以受體的二聚或多聚化作用使JAK蛋白彼此靠近并互相活化，JAK蛋白再對STAT蛋白進行磷酸化從而促使STAT二聚體的形成，STAT二聚體進入到細胞核中后可以識別特定的DNA序列并與之相結(jié)合，最后STAT招募基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)的原件調(diào)節(jié)基因的表達[16](圖3).在此過程中JAK蛋白可以與其自身組合例如JAK2蛋白，也可以與其它JAK蛋白組合.STAT蛋白根據(jù)信號的不同也可以形成同源二聚體或異源二聚體[17,18],如圖3所示.

圖3 JAK-STAT信號通路機理過程

細胞因子通過JAK-STAT信號通路傳遞的過程中，細胞因子分為Ⅰ類型細胞因子(IFNα/β)和Ⅱ類細胞因子(IFNγ)，其中Ⅰ類型細胞因子主要刺激連接JAK1、TYK2蛋白的受體，Ⅱ類型細胞因子主要是刺激連接JAK1、JAK2蛋白的受體.STAT蛋白隨后連接到磷酸化的受體上也發(fā)生磷酸化作用，STAT連接磷酸化受體時具有特異性，例如同源二聚物STAT1蛋白通常連接Ⅰ類型細胞因子刺激的信號通路，異源二聚物(STAT1/STAT2)通常連接Ⅱ類型細胞因子刺激的信號通路，并且特定的信號通路靶點不同類型的疾病，如圖4所示.

圖4 JAK-STAT信號通路與相關(guān)疾病作用圖

2.2 JAK-STAT與其他關(guān)鍵信號通路之間的關(guān)系

JAK-STAT信號通路是細胞內(nèi)蛋白質(zhì)之間的相互作用的主鏈，參與眾多人體生物功能，信號通路發(fā)揮作用的過程中，不是單獨作用的一條信號通路，與其他信號通路共同作用，例如JAK-STAT信號通路與PI3K/AKT/mTOR信號通路協(xié)同發(fā)揮作用[19].當JAK-STAT信號通路的JAK蛋白被激活，受體上的酪氨酸殘基被磷酸化時， STAT2蛋白上的SH2結(jié)構(gòu)域與受體上的酪氨酸殘基結(jié)合實現(xiàn)相應(yīng)的功能，同樣PI3K蛋白結(jié)構(gòu)也有SH2結(jié)構(gòu)域，因此也能夠結(jié)合到這些磷酸化的受體上發(fā)揮作用，PI3K/AKT/mTOR中的PI3K蛋白與JAK-STAT中的STAT2具有協(xié)同作用，共同調(diào)節(jié)細胞之間信號傳遞[20]；第二個方面是JAK-STAT信號也可以與MAPK/ERK信號通路相互結(jié)合發(fā)揮作用，一個名為Grb2的蛋白質(zhì)對于MAPK/ERK信號通路作用很重要，具有SH2結(jié)構(gòu)域，因此同樣是能夠結(jié)合JAK磷酸化的受體.類似于PI3K/AKT/mTOR 信號通路中的PI3K蛋白，也與JAK-STAT中的STAT2具有協(xié)同作用，能夠共同調(diào)節(jié)細胞之間信號傳遞[21]，除此之外，當名為MAPK的蛋白被MAPK/ERK信號通路激活后，可以磷酸化STAT，通過STAT提高基因轉(zhuǎn)錄表達量，從而進一步調(diào)節(jié)目的基因的表達[22].

3 JAK-STAT與疾病的關(guān)系

由于JAK-STAT通路在細胞凋亡、細胞增殖分化和炎癥發(fā)展等許多基礎(chǔ)生物信號中起著重要作用，所以該通路中的功能蛋白的失調(diào)可能導(dǎo)致多種疾病，主要包括血液相關(guān)疾病和自身免疫疾病等[23].血液性疾病主要與JAK-STAT信號通路中JAK2激酶相關(guān)， JAK2參與多種細胞因子作用信號通路，和其他激酶家族成員一樣具有偽激酶結(jié)構(gòu)域(JH2)和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(JH1)，雖然JH2激酶結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)JH1結(jié)構(gòu)域催化功能的機理還不能完全被解析，但是研究發(fā)現(xiàn)，當JAK2激酶的JH1結(jié)構(gòu)域突變會導(dǎo)致骨髓增值性腫瘤，因此JAK-STAT信號通路對于骨髓細胞的發(fā)育、增殖和存活，以及免疫反應(yīng)的初始階段有著重要的關(guān)系[24].

JAK家族成員中，靶點JAK1主要與急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、實體器官惡性腫瘤這些疾病相關(guān)；靶點JAK2也與真性紅細胞增多癥、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥、高凝狀態(tài)、與急性和慢性血液惡性腫瘤相關(guān)的體細胞突變這些疾病相關(guān)；靶點JAK3主要與急性巨幼細胞白血病、T細胞白血病和淋巴瘤病相關(guān)，最后靶點TYK2主要與皮膚淋巴增殖性疾病,T細胞白血病這類疾病相關(guān).自身免疫性疾病主要與JAK-STAT信號通路中STAT蛋白相關(guān)，例如STAT3蛋白的過度表達可能導(dǎo)致銀屑病(一種自身免疫性皮膚疾病)[25].JAK-STAT信號通路作為細胞內(nèi)一組重要的信號通路，與常說的癌癥疾病也有很大的關(guān)聯(lián).由于JAK-STAT信號通路參與細胞分裂基因的轉(zhuǎn)錄，所以信號過強是影響癌癥形成的潛在原因，其中根本原因為STAT蛋白被過度激活時，特別是大量的STAT3和STAT5激活與更危險的腫瘤有關(guān).

JAK-STAT信號通路不僅能夠傳遞細胞間化學(xué)信號，還能調(diào)節(jié)遺傳物質(zhì)的轉(zhuǎn)錄表達，通過調(diào)節(jié)遺傳物質(zhì)的轉(zhuǎn)錄與表達治療相關(guān)的疾病.例如乳頭甲狀腺癌的治療，乳頭甲狀腺癌在很早就報道與微RNA遺傳物質(zhì)(miRNAs)相關(guān). miRNAs是一種具有18～25個核苷酸的非編碼小RNA，在細胞生長和發(fā)育過程的調(diào)節(jié)過程中起多種作用，很多研究者靶點 miRNAs的轉(zhuǎn)錄和表達來治療乳頭甲狀腺癌癥疾病[26]； 另外Bi等人研究發(fā)現(xiàn)，MicroRNA-520a-3p該遺傳物質(zhì)通過JAK-STAT信號通路抑制甲狀腺乳頭狀癌細胞的上皮間質(zhì)的轉(zhuǎn)化、侵襲和遷移也能間接達到治療乳頭腺癌癥疾病的效果[27].非小細胞癌癥疾病也與JAK-STAT信號通路間接相關(guān)，Zhang等人研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)JAK/STAT3信號通路可增強順鉑對非小細胞肺癌A549細胞的抗癌作用，間接達到治療非小細胞癌癥的效果[28].

4 基于JAK-STAT信號通路的藥物靶點

4.1 基于JAK蛋白的靶點藥物

JAK-STAT信號通路作為一組重要的信號通路，靶點通路上關(guān)鍵蛋白開發(fā)抑制劑是近幾年的研究熱點.其中靶點JAK蛋白開發(fā)藥物一直在研究，主要用于治療銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、真性紅細胞增多癥、脫發(fā)、原發(fā)性血小板增多癥、潰瘍性結(jié)腸炎、骨髓化生伴骨髓纖維化和白癜風(fēng)等疾病[29].靶點JAK蛋白開發(fā)藥物治療炎癥性疾病數(shù)量最多，并且不同JAK抑制劑用于治療不同相關(guān)疾病(表3).炎癥性疾病是由于破壞組織的抗原物質(zhì)以及一些細胞因子經(jīng)過傳遞抗原的細胞傳遞到自身的輔助T細胞(Th0)之后,Th0被激活分化出具有特定功能的T細胞(例如Th1,Th2,Th17)，之后分泌出活化免疫細胞的細胞因子，就會導(dǎo)致炎癥性疾病.

輝瑞公司研發(fā)的Tofacitinib是第一個進入臨床階段用于治療炎癥性疾病的抑制劑分子,該小分子主要靶點JAK1、JAK2和JAK3家族成員，用于治療類風(fēng)濕炎癥疾?。籖uxolitinib、Baricitinib是瑞士諾華制藥公司開發(fā)的靶點JAK1、JAK2用于治療炎癥性疾病的藥物，與輝瑞公司的抑制劑分子和JAK激酶作用機理相似，通過吡咯嘧啶結(jié)合雜環(huán)作為有效的官能團與JAK蛋白的活性位點相互作用，從而達到抑制激酶的效果[30].Decernotinib抑制劑分子是Vertex研究者設(shè)計合成用于靶點JAK3蛋白的抑制劑，該抑制劑分子是同樣基于吡咯嘧啶結(jié)合雜環(huán)作為關(guān)鍵骨架，進行細胞實驗時，發(fā)現(xiàn)該抑制劑IC50(50% inhibitory concentration)值在50～170 nM范圍進行變化時，對于JAK3、JAK1參與的信號通路均具有抑制性，用于治療類風(fēng)濕炎癥疾病[31].Filgotinib抑制劑分子是Galapagos研究者開發(fā)的抑制劑，同樣也是用于治療類風(fēng)濕炎癥疾病，對于JAK家族中的JAK1具有高的選擇性，與其他用于治療類風(fēng)濕炎癥的JAK抑制性相比，選擇性明顯高的多[32].Galapagos研究者不僅開發(fā)出Filgotinib抑制劑分子，還開發(fā)出GSK2586184抑制劑分子，該抑制劑分子主要被用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和銀屑癬皮膚疾病[33].

Baricitinib是美國禮來公司研發(fā)的抑制劑分子，靶點JAK1、JAK2用于治療RA類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病，和Tofacitinib作用機理類似，對于抗風(fēng)濕藥物難以治療的患者非常有效[34].在糜爛和關(guān)節(jié)間隙狹窄方面疾病治療方面用藥量存在顯著差異，分別是高劑量的每日兩次(4毫克)和低劑量每日兩次(2毫克)[35].Oclacitinib是非常有效的JAK1抑制劑，已經(jīng)被美國食品藥品管理局批準用于治療狗過敏性濕疹，在現(xiàn)有的口服JAK抑制劑中，目前還沒有用于治療人類過敏性疾病的測試，Oclacitinib對犬特應(yīng)性皮炎的療效表明，JAK抑制劑可以破壞驅(qū)動過敏性炎癥的關(guān)鍵信號通路.該發(fā)現(xiàn)為局限托法替尼治療人類特應(yīng)性皮膚病的臨床試驗提供了可能[36].Peficitinib 由安斯泰來公司研發(fā)，處于三期臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的JAK抑制劑，用于治療銀屑病的臨床二期研究目前已經(jīng)完成，是一種新型口服的JAK激酶抑制劑，其抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的活性IC50分別為3.9 nM、5.0 nM、0.71 nM和4.8 nM[37].

表3 靶點JAK抑制劑

JAK家族成員氨基酸序列對比同源性較高，靶點JAK蛋白開發(fā)設(shè)計特異性抑制劑是現(xiàn)存在的關(guān)鍵問題.由于抑制劑分子主要與JAK激酶的激酶結(jié)構(gòu)域相互作用，因此針對JAK家族成員激酶結(jié)構(gòu)域序列的不同設(shè)計抑制劑分子是解決特異性的關(guān)鍵方法.JAK家族成員之間與疾病之間的關(guān)系也不太相同，抑制不同JAK蛋白可以特異性治療相關(guān)的疾病，例如JAK1對Ⅰ型和Ⅱ型細胞因子的信號傳導(dǎo)至關(guān)重要.在啟動對多種主要細胞因子受體的反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用.

臨床研究發(fā)現(xiàn)失去JAK1對于新生小鼠是致命的[38].癌細胞中JAK1的表達會使單個細胞收縮，使其逃離腫瘤快速轉(zhuǎn)移到身體的其他部位，從而導(dǎo)致癌癥的擴散；JAK2激酶被驗證在II型細胞因子受體的信號傳遞中發(fā)揮信號作用，臨床研究發(fā)現(xiàn)小鼠胚胎在第12天喪失JAK2是致命的[39]，與血液性疾病有著密切關(guān)系，當JAK2發(fā)生基因突變可導(dǎo)致白血病和淋巴瘤，其中具體的原因研究者認為JAK2基因外顯子12、13、14和15的突變被認為是發(fā)展淋巴瘤或白血病的危險因素[40,41]；JAK3被驗證是I型受體信號傳導(dǎo)所必需的，I型受體作用常見的伽馬C鏈(γc)， 在造血細胞和上皮細胞中表達.JAK3基因的突變可能影響人的免疫系統(tǒng)方面的問題，JAK3的突變會導(dǎo)致自身免疫紊亂，其次JAK3最常在T細胞和自然殺死細胞(NK細胞)中表達，基因突變的患者會失去T細胞、B細胞以及NK細胞，以至于患者會更容易發(fā)生皮膚感染疾病[42,43]，并且JAK3也在腸上皮細胞中被發(fā)現(xiàn)，臨床研究發(fā)現(xiàn)敲除 JAK3基因?qū)е鲁Ｈ旧w嚴重的聯(lián)合免疫缺陷疾病(SCID)[44]，相反過度激活JAK3的突變會導(dǎo)致白血病的發(fā)生[45].除了在T細胞和NK細胞中發(fā)揮作用外，JAK3還被發(fā)現(xiàn)在人中性粒細胞中介導(dǎo)IL-8刺激信號，IL-8用于誘導(dǎo)中性粒細胞和淋巴細胞趨化，而JAK3激酶失活會嚴重抑制IL-8信號的趨化[46]；TYK2激酶是JAK家族成員中第一個被發(fā)現(xiàn)的家族成員，參與IFN-α、 IL-6、 IL-10和IL-12細胞因子發(fā)揮信號作用.在正常生理條件下，免疫細胞一般受多種細胞因子的作用調(diào)控，不同細胞因子信號通路之間的交叉共同參與JAK-STAT通路的調(diào)控，因此JAK-STAT信號通路調(diào)節(jié)與免疫相關(guān)疾病有很大關(guān)系[47,48].JAK蛋白作為人體中重要的一種蛋白，靶點JAK蛋白設(shè)計的小分子抑制劑有許多， 然而大多數(shù)由于口服生物利用率低、選擇性差等缺點都處于臨床的不同研究階段，獲得監(jiān)管部門批準的上市JAK抑制劑起今為止僅有兩個,分別是用于治療血液疾的Ruxolitinib和類風(fēng)性關(guān)節(jié)炎疾病的Tofacitinib.Ruxolitinib是第一個批準上市用于治療骨髓纖維化的藥物.Tofacitinib是輝瑞公司研發(fā)的一種新型口服JAK抑制劑，用于治療類風(fēng)濕炎癥疾病，以細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點，作用于細胞因子網(wǎng)絡(luò)的核心部分[49].綜上所述，靶點JAK蛋白抑制劑的開發(fā)已成為治療相關(guān)疾病的熱點.

4.2 基于STAT蛋白潛在靶點

基于JAK-STAT信號通路開發(fā)的藥物大多數(shù)是靶點JAK蛋白， STAT蛋白也與眾多疾病相關(guān).STAT蛋白和JAK蛋白相比，激酶活性口袋部分沒有小分子藥物作用的靶點，所以可以從阻止STAT蛋白形成二聚物的新角度進行藥物開發(fā).

STAT1被多種配體因子激活，如α干擾素、γ干擾素、表皮生長因子、血小板衍生生長因子或IL-6，同時STAT1在許多導(dǎo)致細胞存活或病原體反應(yīng)的基因表達中起關(guān)鍵作用[50]; STAT2在干擾素作用下，結(jié)合STAT1蛋白形成異源二聚物，結(jié)合p48形成復(fù)合物進入細胞核結(jié)合DNA發(fā)揮相應(yīng)的作用[51]；STAT3作為STAT蛋白家族成員的一名參與多種基因在細胞刺激反應(yīng)中表達，在細胞生長和凋亡等許多過程起著關(guān)鍵作用；STAT3對輔助性T細胞17(TH17)的分化至關(guān)重要，而TH17細胞與多種自身免疫性疾病有關(guān).在病毒感染期間，T細胞中缺乏STAT3時，T濾泡輔助細胞的能力有損傷，不能維持基于抗體的免疫[52].臨床數(shù)據(jù)報道，STAT3基因功能突變可導(dǎo)致多器官早發(fā)性自身免疫性疾病，如甲狀腺疾病、糖尿病、腸道炎癥和低血計數(shù)[53]，STAT3還可以通過其他途徑促進腫瘤的發(fā)生，其次也有報道STAT3的抑癌作用，STAT3在癌細胞中的活性增加，導(dǎo)致控制炎癥基因表達的蛋白復(fù)合物功能發(fā)生改變，導(dǎo)致分泌體和細胞表型、腫瘤活性和轉(zhuǎn)移能力發(fā)生變化[54]；STAT4參與多種自身免疫性和癌癥疾病的研究，在結(jié)腸炎潰瘍性血腦屏障和銀屑病患者的皮膚T細胞中，STAT4明顯升高[55]；STAT5蛋白分為STAT5A和STAT5B,STAT5異?；钚员蛔C明與多種人類癌癥密切相關(guān)，抑制這種異?；钚猿蔀樗幬锘瘜W(xué)研究的一個活躍領(lǐng)域[56]，抑制STAT5治療疾病通常有2種方式，一種是利用小分子抑制STAT5活性，阻止STAT5與DNA的結(jié)合，達到治療疾病的效果；第二種是通過阻止STAT5的二聚化達到治療疾病的效果[57].STAT6蛋白通過小鼠敲除實驗表明，該基因在輔助T細胞2(Th2)分化、細胞表面標記物表達和免疫球蛋白類轉(zhuǎn)換中發(fā)揮作用[58].

綜上所述，STAT蛋白與人類疾病也息息相關(guān)，找出STAT的活性靶點或抑制STAT磷酸二聚化對于治療相關(guān)疾病有重要意義.

5 JAK-STAT藥物開發(fā)展望

JAK-STAT信號通路作為人體細胞中重要的一組信號通路，對于細胞因子、免疫的調(diào)節(jié)都有著密切的關(guān)系.信號通路上JAK激酶家族成員、STAT家族成員之間特異性磷酸化與不同種類的疾病息息相關(guān)，將細胞外的不同的化學(xué)信號通過信號通路迅速傳遞到細胞核促使目的基因的表達，其中靶點信號通路上JAK蛋白設(shè)計的抑制劑分子也已經(jīng)有進入臨床階段，因為與JAK-STAT信號通路相關(guān)的疾病的種類還有很多，并且還有眾多已經(jīng)在研究階段的JAK抑制劑與JAK激酶蛋白之間的相互作用還沒有被完全解析，所以我們深入了解JAK-STAT信號通路結(jié)構(gòu)、作用機理以及靶點JAK蛋白設(shè)計開發(fā)的小分子抑制劑，對于有關(guān)疾病治療有很大的幫助.另外一些自身免疫性疾病、血液性相關(guān)疾病的治療現(xiàn)在研究的熱點也是靶點JAK-STAT信號通路中特定的激酶蛋白.該綜述就是主要從JAK-STAT信號通路的結(jié)構(gòu)、作用機理以及與相關(guān)疾病之間的關(guān)系這幾個方面進行簡述，對于進一步了解信號通路以及相關(guān)惡性腫瘤的治療有重要的作用.