Pilot study文獻(xiàn)案例分享
——迷走神經(jīng)刺激聯(lián)合康復(fù)治療缺血性卒中恢復(fù)期上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙

張晨

2018年12月，Stroke雜志發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于卒中后運(yùn)動(dòng)障礙應(yīng)用迷走神經(jīng)刺激康復(fù)治療的隨機(jī)、國際多中心、雙盲、假治療對照的預(yù)試驗(yàn)，題目是“Vagus nerve stimulation paired with upper limb rehabilitation after chronic stroke：ablinded randomized pilot study”。

1 研究介紹

1.1 研究背景 上肢運(yùn)動(dòng)障礙是卒中后最常見的癥狀之一，很多患者常優(yōu)先考慮改善上肢功能。臨床試驗(yàn)顯示增加上肢特定任務(wù)的訓(xùn)練量療效并不可觀，亟待新的干預(yù)措施最大限度地提高患者卒中后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。在嚙齒類動(dòng)物模型中，迷走神經(jīng)刺激（vagus nerve stimulation，VNS）與康復(fù)運(yùn)動(dòng)相結(jié)合，可促進(jìn)運(yùn)動(dòng)皮層的任務(wù)特異性可塑性，并改善前肢功能。首次人類的隨機(jī)、對照、開放性臨床試驗(yàn)表明，對于缺血性卒中恢復(fù)期（至少6個(gè)月）患者上肢運(yùn)動(dòng)障礙，VNS聯(lián)合康復(fù)治療是安全可行的。本研究旨在進(jìn)一步評估VNS聯(lián)合康復(fù)治療缺血性卒中恢復(fù)期患者上肢運(yùn)動(dòng)障礙的安全性、可行性和潛在效果。

1.2 研究方法

1.2.1 研究對象 入組患者具有單側(cè)幕上缺血性卒中病史4個(gè)月～5年，年齡30～80歲，F(xiàn)ugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評分上肢部分（Fugl-Meyer assessment of the upper extremity，F(xiàn)MAUE）在20～50分。

1.2.2 研究方案 患者術(shù)前均進(jìn)行了評估。在VNS裝置植入大約1周后受試者隨機(jī)分為陽性刺激組（0.8 mA）和對照組（0.0 mA），并重復(fù)基線評估。門診康復(fù)治療為期6周，每周約3次（共計(jì)18次）。結(jié)局評估在門診治療結(jié)束后的第1、7、30和90天進(jìn)行。經(jīng)6周的門診康復(fù)治療后，所有患者開始每天按照治療師的建議進(jìn)行家庭鍛煉。在家庭治療的前30 d，所有患者接受0 mA VNS。此后，換患者根據(jù)隨機(jī)分配組別接受VNS。在完成第90天評估后，對照組交叉接受新的6周的門診康復(fù)治療聯(lián)合VNS陽性刺激（0.8 mA），隨后在治療結(jié)束后的第1、7、30和90天進(jìn)行結(jié)局評估。

1.2.3 主要結(jié)局 主要安全性結(jié)局是與設(shè)備植入或治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件數(shù)量。主要可行性指標(biāo)是在研究的隨機(jī)治療期間（至少12次門診治療）完成最少門診治療次數(shù)的患者人數(shù)。療效結(jié)果包括FMA-UE、Wolf運(yùn)動(dòng)功能測試（時(shí)間和功能）及卒中運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)測試。

1.3 研究結(jié)果 22例患者參與了此研究，其中，17例患者被植入VNS裝置并隨機(jī)分組（陽性刺激組8例，對照組9例）。

1.3.1 安全性結(jié)局 發(fā)生3例與植入手術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，包括1例植入傷口感染（經(jīng)靜脈注射抗生素治療已緩解）、1例呼吸短促和吞咽困難（考慮可能為因?yàn)椴骞芩?，已恢?fù)）、1例因聲帶麻痹造成的聲音嘶啞。未發(fā)生與VNS相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

1.3.2 有效性結(jié)局 FMA-UE及Wolf運(yùn)動(dòng)功能測試的有效組間差異詳見表1和圖1，Wolf運(yùn)動(dòng)功能測試評分在門診康復(fù)治療結(jié)束后的第90天組間差異為0.33分（95%CI0.04～0.61），P=0.029。

圖1A、圖1C可見FMA-UE及Wolf運(yùn)動(dòng)功能測試在陽性刺激組的評分變化顯著大于對照組。對照組在交叉接受VNS后，臨床治療后第1天的FMA-UE評分較基線增加9.8分（P＜0.001）、第90天FMA-UE評分較基線增加9.7分（P=0.010）（圖1B），Wolf運(yùn)動(dòng)功能測試評分在第30天、第90天也顯著高于基線評分（P＜0.001，P=0.029）（圖1D）。

在VNS治療結(jié)束后的第90天，陽性刺激組的反應(yīng)率（定義為FMA-UE評分變化≥6分）為88%，對照組為33%（P=0.03）（圖2A）。對照組交叉接受VNS治療結(jié)束后，在第1天和第90天的反應(yīng)率分別為88%和57%（P＜0.05）（圖2B）。

1.4 研究結(jié)論 VNS聯(lián)合康復(fù)治療對改善缺血性卒中恢復(fù)期患者上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙是安全可行的。這項(xiàng)研究證實(shí)了治療的合理性。

2 Q&A

Q1：什么是pilot study？

A1：Pilot study是檢驗(yàn)研究設(shè)計(jì)性能與實(shí)施特點(diǎn)、研究方法、研究過程、納入標(biāo)準(zhǔn)及操作策略等的預(yù)試驗(yàn)，可為后續(xù)的大型研究提供參考依據(jù)和方向。本研究旨在評估VNS聯(lián)合康復(fù)治療缺血性卒中恢復(fù)期患者上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙的安全性、可行性及潛在效果，包括VNS電極裝置植入手術(shù)或刺激治療的安全性，參與者入組數(shù)量是否可行及探究兩組間運(yùn)動(dòng)功能的改善效果。

Q2：為什么要設(shè)計(jì)pilot study？

A2：①檢測研究過程：評估研究實(shí)施每一步的可行性，如評估入組率等；②檢測資源需要的文件：評估時(shí)間和經(jīng)費(fèi)情況，如寄出或填寫所有調(diào)查表的時(shí)間；③學(xué)習(xí)管理：包括人員和數(shù)據(jù)優(yōu)化問題，如參與分中心的人員和數(shù)據(jù)管理；④產(chǎn)生科學(xué)數(shù)據(jù)：評估治療安全性，決定藥物劑量反應(yīng)，評估治療效果及變異范圍等（為未來研究提供樣本量計(jì)算等統(tǒng)計(jì)參數(shù)依據(jù)）；⑤申請課題支持：在隨機(jī)對照試驗(yàn)前往往需要1個(gè)或多個(gè)預(yù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為參考依據(jù)，有了良好的預(yù)試驗(yàn)可以更容易獲得課題資金支撐[1]。

表1 結(jié)局測量變化（意向治療分析，n=17，陽性刺激組8例，對照組9例）

圖1 兩組患者FMA-UE及Wolf運(yùn)動(dòng)功能測試評分在治療前后的變化

圖2 經(jīng)治療后的平均FMA-UE反應(yīng)率

Q3：Pilot study中P值重要嗎？應(yīng)該關(guān)注哪些結(jié)果？

A3：Pilot study為預(yù)試驗(yàn)，樣本量通常不大，P值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并不表明研究結(jié)果一定有意義，研究者更應(yīng)關(guān)注可信區(qū)間，其反映了主要結(jié)果的可能范圍，為后續(xù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了良好的參考指標(biāo)。本研究結(jié)果中，Wolf功能測試評分在治療完成后的第90天差異為0.33分，盡管P值為0.029，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但95%CI（0.04～0.61）范圍接近為0，組間分值差異并不顯著，P值陽性有“幸運(yùn)”成分在。故對于pilot study而言，研究者應(yīng)關(guān)注可信區(qū)間范圍作為參考指標(biāo)。

Q4：如何選擇pilot study的研究結(jié)局指標(biāo)？

A4：Pilot study旨在為后續(xù)大型研究提供參考信息及方向，應(yīng)根據(jù)研究目的來確定結(jié)局指標(biāo)，主要包括研究的可行性及安全性，而不是關(guān)注有效性。本研究中主要涉及的結(jié)局指標(biāo)包括安全性（與手術(shù)植入設(shè)備或治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的數(shù)量）和可行性（在研究的隨機(jī)治療期間完成最少門診治療次數(shù)的參與者人數(shù)），并未設(shè)計(jì)主要和次要有效性終點(diǎn)，這是pilot study在結(jié)局指標(biāo)選擇上的特點(diǎn)。

Q5：為什么進(jìn)行交叉試驗(yàn)（crossover）？

A5：交叉試驗(yàn)是對兩組研究對象使用兩種不同的處理措施，然后將兩種處理措施互相交換，使兩組中每例研究對象均接受兩種處理，最后將結(jié)果進(jìn)行對照比較的研究。即同一個(gè)體在不同階段接受不同的療法。本研究中，對照組在第二階段交叉至陽性刺激組，接受VNS，這樣可以充分利用樣本例數(shù)，擴(kuò)大樣本例數(shù)效應(yīng)，且保證兩組人群均有獲得同等治療干預(yù)的機(jī)會(huì)。