合并腦梗死的肥厚性硬腦膜炎1例

李矜玥，于美玉，焦卓敏，張雪梅

肥厚性硬腦膜炎（hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP）是硬腦膜的一種非特異性的炎癥反應(yīng)，病理表現(xiàn)為硬腦膜的慢性纖維炎性增厚。HCP的發(fā)病率較低，可累及硬腦膜的不同區(qū)域，因此臨床表現(xiàn)呈多樣性，癥狀包括：頭痛、癲癇、無力、感覺障礙及顱神經(jīng)麻痹。其發(fā)病過程和許多疾病密切相關(guān)。臨床上最終確診HCP較難，誤診率極高。若未能早期給予治療，HCP的癥狀將會(huì)在數(shù)月內(nèi)迅速加重，神經(jīng)系統(tǒng)累及的范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，患者的生活質(zhì)量明顯受累，由此可見HCP的早期診治是十分重要的。以下為1例合并腦梗死的HCP的病例報(bào)道。

1 病例介紹

患者，女性，46歲，因“頭痛伴惡心嘔吐4月余，服藥后認(rèn)知障礙2日”于2017年5月19號(hào)入院。患者2017年1月無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)顳部搏動(dòng)樣頭痛，呈持續(xù)性，伴有惡心嘔吐，自述嘔吐為噴射樣，嘔吐物為胃內(nèi)容物，服止痛藥可緩解。2017年2月在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行檢查，未發(fā)現(xiàn)明顯異常，予靜脈點(diǎn)滴對(duì)癥支持治療，頭痛未見好轉(zhuǎn)，反而加重，口述分級(jí)評(píng)分（verbal rating scale，VRS）可達(dá)10分。2個(gè)月間反復(fù)因頭痛住院治療，但未發(fā)現(xiàn)明確病因。2017年4月行頭部CT檢查示小腦幕緣密度增高，考慮蛛網(wǎng)膜下腔出血（圖1）。行MRI增強(qiáng)掃描可見：大腦鐮、小腦幕有增強(qiáng)效應(yīng)（圖2）。MRA檢查顯示：左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈動(dòng)脈瘤（圖3）。后行動(dòng)脈瘤介入手術(shù)，術(shù)后頭痛癥狀略好轉(zhuǎn)。術(shù)后10 d余，頭痛癥狀再次加重，此次為雙側(cè)枕部脹痛，再次入院?；颊咭蜷L期惡心嘔吐，進(jìn)食少，體重進(jìn)行性下降，入院時(shí)體重約為60 kg。PET-CT檢查顯示：腦動(dòng)脈瘤術(shù)后改變，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈區(qū)可見結(jié)節(jié)狀致密影；大腦鐮、小腦幕內(nèi)均可見均勻略高密度影。余雙側(cè)大、小腦半球、基底節(jié)區(qū)及丘腦等CT影像學(xué)及18F-氟代脫氧葡萄糖分布未見異常。給予消炎補(bǔ)液治療?；颊呷朐? d前自行口服“老鼠藥”，后出現(xiàn)精神癥狀，就診于我院。病程中，患者食欲下降，飲食量少，4個(gè)月來體重下降至50 kg，其他一般狀態(tài)尚可。

既往史：既往無其他疾病病史。無吸煙、飲酒史。家族無類似疾病病史。

體格檢查：體溫37.7 ℃，血壓135/74 mm Hg，心率50次/分，呼吸16次/分。心肺腹未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：譫妄狀態(tài)，查體不能配合，慢性消耗病容，雙眼各向活動(dòng)自如，雙側(cè)瞳孔等大同圓約3.0 mm，轉(zhuǎn)頭轉(zhuǎn)頸自如，四肢肌力肌張力粗測(cè)正常，反射、感覺、共濟(jì)查體等不能配合。頸強(qiáng)陽性，克尼格征及布魯辛斯基征陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查：

圖1 患者頭顱CT結(jié)果（2017年4月）

圖2 患者頭顱增強(qiáng)MRI結(jié)果（2017年4月）

圖3 患者頭顱MRA結(jié)果（2017年4月）

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶104 U/L，天冬門氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶165 U/L，膽堿酯酶4368 U/L，肌酸激酶268 U/L，乳酸脫氫酶280 U/L，血鉀2.4 mmol/L，血氯90 mmol/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.5×109/L，中性粒細(xì)胞百分比82.8%，淋巴細(xì)胞百分比10.5%，血紅蛋白106 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.32×109/L，葉酸3.1 mmol/L，維生素B12883 mmol/L，抗核酸抗原抗體（antinuclear antibody，ANA）譜陰性，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）陰性，乙肝病毒表面抗體（+），乙肝病毒核心抗體（+）。抗甲狀腺過氧化物230.13 IU/mL，抗甲狀腺球蛋白抗體35.34 IU/mL，hs-CRP為13.87 mg/L。腰穿檢查：顱內(nèi)壓270 mm Hg，外觀無色透明，潘氏試驗(yàn)弱陽性，細(xì)胞計(jì)數(shù)30個(gè)，腦脊液氯離子117 mmol/L，腦脊液總蛋白778 mg/L，腦脊液免疫球蛋白G指數(shù)為1.71。

入院診斷：

肥厚性硬腦膜炎？

藥物中毒？

左頸內(nèi)動(dòng)脈動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后

低鉀血癥

治療經(jīng)過：入院后因患者低鉀血癥立即給予靜脈補(bǔ)鉀及灌腸補(bǔ)鉀?？紤]精神癥狀為“鼠藥”中毒及全身消耗性狀態(tài)的結(jié)果，但家屬未能提供鼠藥成分，且服藥時(shí)間過長，此時(shí)毒理學(xué)檢查敏感性及特異性較低，未行毒理學(xué)檢測(cè)。密切監(jiān)測(cè)患者生命體征，給予患者促毒物排泄、靜脈營養(yǎng)治療?；颊甙l(fā)熱及血象高可能是系統(tǒng)性疾病所致，但也不能除外感染可能，所以給予患者抗感染治療。

入院第2天，患者突發(fā)右上肢無力，上肢不能抬舉，下肢可以行走。查體：意識(shí)朦朧，查體不能完全配合，右上肢肌力2+級(jí)，右下肢肌力4級(jí)，余查體無變化。結(jié)合患者癥狀及查體，定位于上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)及左側(cè)皮質(zhì)脊髓束，考慮患者可能發(fā)生腦梗死，急行頭部CT檢查，結(jié)果顯示雙側(cè)腦室旁低密度影，小腦幕緣密度增高，腦溝裂變淺（圖4）。頭部DWI示左側(cè)大腦半球多發(fā)片狀彌散受限信號(hào)，診斷皮質(zhì)下型分水嶺區(qū)缺血性腦梗死（圖5）。結(jié)合患者長期營養(yǎng)不良狀態(tài)及較差的進(jìn)食情況，考慮低血容量性病因可能性大，給予雙重抗血小板、擴(kuò)容、改善腦循環(huán)、保護(hù)腦組織治療。

入院第3天時(shí)患者意識(shí)恢復(fù)，右側(cè)肢體無力癥狀改善，上肢可抬舉，下肢可行走。查體：神志清楚，言語流利，右上肢肌力3+級(jí)，右下肢肌力4級(jí)，左側(cè)肢體肌力正常，右側(cè)肌張力略高，左側(cè)肌張力正常，腱反射活躍對(duì)稱，未見明顯感覺異常，共濟(jì)查體正常。腦膜刺激征陰性。

由于患者頭部CT上小腦幕高密度持續(xù)了1個(gè)月以上，腰穿腦脊液非血性，可以排除蛛網(wǎng)膜下腔出血的診斷，結(jié)合長期頭痛史，考慮可能為HCP。相關(guān)檢查及化驗(yàn)未能發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性病因（感染、自身免疫性疾病等），考慮特發(fā)性可能性較大。立即給予甲潑尼龍250 mg/d靜脈點(diǎn)滴3 d，120 mg/d靜脈點(diǎn)滴5 d，患者頭痛癥狀明顯減輕?？紤]患者有抑郁傾向，給予患者文拉法辛75 mg口服，每日1次。之后甲強(qiáng)龍80 mg/d靜脈點(diǎn)滴5 d后，改為潑尼松50 mg/d口服治療。

出院時(shí)患者頭痛及右側(cè)肢體無力癥狀均明顯改善，VRS為0分。查體：神志清楚，言語流利，雙眼各向活動(dòng)自如，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約3.0 mm，轉(zhuǎn)頭轉(zhuǎn)頸自如，右側(cè)肢體肌力5-級(jí)，左側(cè)肢體肌力正常，右側(cè)肌張力略高，左側(cè)肌張力正常，腱反射活躍對(duì)稱，未見明顯感覺異常，共濟(jì)查體正常。腦膜刺激征陰性。出院時(shí)復(fù)查頭部MRI增強(qiáng)掃描，可見硬腦膜病灶增強(qiáng)效應(yīng)減輕，硬腦膜肥厚情況改善（圖6）。出院后囑患者早期以每周減10 mg潑尼松的速度進(jìn)行激素減量，后期減慢撤藥速度，最后以2片潑尼松長期維持治療。

出院診斷：

特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎

腦梗死

左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)

低灌注

左頸內(nèi)動(dòng)脈動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后

抑郁狀態(tài)

低鉀血癥

圖4 患者頭顱CT結(jié)果（2017年5月）

圖5 患者頭顱DWI結(jié)果（2017年5月）

出院后隨訪，當(dāng)激素減量至40 mg時(shí)頭痛癥狀再次復(fù)發(fā)。再次就診，給予激素120 mg靜脈點(diǎn)滴治療，癥狀未緩解。轉(zhuǎn)入上級(jí)北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)一步治療，再次進(jìn)行頭部CT及增強(qiáng)MRI檢查（圖7～圖8），并行硬腦膜活檢，病理顯示為致密纖維結(jié)締組織，有較多淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。相關(guān)檢查強(qiáng)烈提示為HCP的診斷。給予甲潑尼龍1000 mg每日1次靜脈點(diǎn)滴3 d，之后減量為500 mg每日1次靜脈點(diǎn)滴3 d后，改為口服潑尼松龍片60 mg每日1次，頭痛癥狀明顯緩解。出院后囑咐患者2周減1片（5 mg），直至完全停藥。半年后隨訪，患者恢復(fù)良好，無癥狀反復(fù)。

2 討論

肥厚性硬膜炎（hypertrophic pachymeningitis，HP）是與硬膜炎性纖維增生相關(guān)的一類罕見疾病。雖然隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，疾病的診斷手段進(jìn)一步精進(jìn)，但從1869年J.M.Charcot等[1]首次報(bào)道HP直至現(xiàn)在，世界范圍診斷HP的病例仍然非常少。據(jù)日本Tomomi Yonekawa等[2]統(tǒng)計(jì)，2005-2009年全世界診斷的HP患者僅有159名，發(fā)病率約為0.949/10萬，平均發(fā)病年齡是（58.3±15.8）歲。至今為止已發(fā)表的HP相關(guān)文章也僅有數(shù)百篇。

圖6 患者頭顱增強(qiáng)MRI結(jié)果（2017年5月）

圖7 患者頭顱CT結(jié)果（2017年7月）

圖8 患者頭顱增強(qiáng)MRI結(jié)果（2017年7月）

根據(jù)硬膜累及的部位可以將其分為顱腦型、脊柱型及顱腦脊柱共患型。臨床上報(bào)道較多的為HCP，顱腦、脊柱兩部位同時(shí)累及的HP罕見報(bào)道[3]。根據(jù)病因可將HP分為兩類：原發(fā)性HP及繼發(fā)性HP。繼發(fā)性HP，即有明確的合并疾病或誘因，包括感染（萊姆病、梅毒、結(jié)核分枝桿菌、真菌、腦囊蟲病、人體T細(xì)胞白血病病毒、假單胞菌導(dǎo)致的惡性外耳道炎等）、外傷、自身免疫性疾?。f格納肉芽腫病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)病、白塞綜合征、顳動(dòng)脈炎等）、腫瘤（轉(zhuǎn)移癌、淋巴瘤、腦膜瘤等）、其他混雜因素如血液透析、黏多糖病、鞘內(nèi)藥物注射等[4-5]。但絕大多數(shù)HP患者未能發(fā)現(xiàn)明確的致病原因，即原發(fā)性HP，又稱特發(fā)性肥厚性硬膜炎（idiopathic hypertrophic pachymeningitis，IHP）[6]。IHP的女性發(fā)病率高于男性，平均發(fā)病年齡在（54.8±16.5）歲[2，7]。作為HP中最常見的類型，IHP的診斷需要排除其他繼發(fā)性因素的可能。

頭痛及顱神經(jīng)損傷是HCP患者最常見的臨床癥狀。Ian F.Parney等[8]發(fā)現(xiàn)，頭痛、顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)的癥狀在顱腦型HP患者中分別占88%、62%及32%。頭痛多局限于枕部，可作為唯一癥狀持續(xù)數(shù)年[9]。其他癥狀有癲癇、記憶力喪失、精神癥狀、意向性震顫、痛性眼肌麻痹、垂體功能紊亂、聽力減退等。普遍認(rèn)為頭痛是由于局部或彌漫性的硬腦膜炎癥導(dǎo)致，也有人推測(cè)可能是硬腦膜肥厚導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高、腦水腫或腦積水所致。據(jù)Duangnapa Roongpiboonsopit等[7]統(tǒng)計(jì)，單純以頭痛起病的HCP患者約占12.5%。當(dāng)硬腦膜嚴(yán)重肥厚壓迫顱神經(jīng)發(fā)出部位，會(huì)表現(xiàn)為顱神經(jīng)麻痹癥狀。Ⅰ～Ⅻ顱神經(jīng)損傷的病例均有報(bào)道。最常累及的顱神經(jīng)是外展神經(jīng)及動(dòng)眼神經(jīng)，其次是視神經(jīng)、三叉神經(jīng)、聽神經(jīng)、滑車神經(jīng)，面神經(jīng)[10]。另外，肥厚的硬腦膜還會(huì)壓迫鄰近的腦實(shí)質(zhì)或靜脈回流通路，導(dǎo)致局部神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀，表現(xiàn)為單癱、偏癱或癲癇。極少情況下，HCP可能合并頸內(nèi)動(dòng)脈梗阻、靜脈竇阻塞及梗阻性腦積水。

MRI是HCP的主要診斷及療效評(píng)估手段。增厚的硬腦膜可在MRI上表現(xiàn)為T1WI等或低信號(hào)、T2WI低信號(hào)及邊緣高信號(hào)。而在增強(qiáng)掃描中，特別是T1WI中，多表現(xiàn)為高信號(hào)，這可能是硬腦膜的纖維組織及炎性反應(yīng)區(qū)域表現(xiàn)。病灶多局限于第四腦室、雙側(cè)額葉、小腦幕等部位。顱底的病灶較少見。彌漫性硬腦膜肥厚患者中可見線性或結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化提示硬膜的不均勻增生，可能和硬腦膜的反復(fù)感染及不同部位的感染相關(guān)，此現(xiàn)象多提示不良預(yù)后。有時(shí)HCP患者的CT及MRI表現(xiàn)會(huì)被誤診為蛛網(wǎng)膜下腔出血，腰穿可幫助HCP的診斷。也有人推薦使用PET-CT作為診斷及治療的一項(xiàng)評(píng)估檢查[11]。

硬膜的病理活檢有助于最終的診斷，可以對(duì)HP的病因?qū)W診斷提供線索，確定是否是結(jié)核性、真菌性或阿米巴性，這將決定進(jìn)一步的治療方案。IHP的病理結(jié)果多表現(xiàn)為增厚的纖維化硬膜，合并有慢性炎癥細(xì)胞如淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤所致的慢性炎癥反應(yīng)。HP患者病理還可見慢性非特異性顆粒樣增生、淋巴濾泡形成、玻璃樣變性、干酪樣壞死、上皮樣細(xì)胞及朗格漢斯細(xì)胞。顆粒樣改變可出現(xiàn)在硬膜的不同區(qū)域，則提示HP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的彌漫性累及。

對(duì)于繼發(fā)性HP，主要的治療方案是治療病因，如曲霉菌性HP需要選擇兩性霉素B或氟康唑，而結(jié)核性HP需要抗結(jié)核治療。目前IHP推薦的一線治療為糖皮質(zhì)激素。在使用糖皮質(zhì)激素治療前，必須明確IHP的診斷，排除其他誘因，特別是感染，否則糖皮質(zhì)激素將會(huì)加重病情[12]。臨床多采取激素沖擊治療，雖然有部分患者在激素減量過程常有癥狀反復(fù)，這可能是由于早期糖皮質(zhì)激素治療減量過快或不規(guī)律用藥所致，但在調(diào)整了激素劑量后，癥狀大部分均可改善，這進(jìn)一步證實(shí)激素沖擊治療的有效性[10]。另外，臨床上不乏激素抵抗或在激素減量過程中反復(fù)發(fā)作的患者，在調(diào)整激素劑量后仍未見緩解，此時(shí)則需要額外的免疫抑制劑控制病情[13]。T.Bosman等[14]對(duì)入組的60名患者采用最多的治療方案是糖皮質(zhì)激素治療（93%），其中糖皮質(zhì)激素單藥治療占65%。在這些患者中，復(fù)發(fā)的患者占46%。另有一部分患者聯(lián)合免疫抑制劑治療，如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤，病情均得到了長期控制。但并不是所有的患者合并免疫抑制劑治療后均能得到癥狀緩解。據(jù)Tomomi Yonekawa 等[2]統(tǒng)計(jì)，單純糖皮質(zhì)激素治療對(duì)于58.7%患者是有效的，而另外21.4%的患者在糖皮質(zhì)激素合并免疫抑制劑后得到癥狀緩解。Duangnapa Roongpiboonsopit等[7]在給予患者糖皮質(zhì)激素及硫唑嘌呤聯(lián)合治療后，臨床癥狀完全康復(fù)、反復(fù)遷延發(fā)作及復(fù)發(fā)的患者率分別為40%、40%及20%。由此可見，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療雖有可觀的治療效果，但仍有一大部分患者無法得到癥狀緩解。有人建議使用利妥昔單抗治療此類患者，相關(guān)的臨床證據(jù)也證實(shí)了其良好的治療效果，但將利妥昔單抗作為皮質(zhì)激素抵抗HP患者的治療方案還需要進(jìn)一步的研究[15]。此外，手術(shù)去除增生的硬膜也是HP患者的可行性選擇，而臨床病例也發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者的癥狀可得到迅速緩解[16]。但是，手術(shù)難以切除脊髓腹部的長節(jié)段病灶，僅能選擇去除盡可能寬的受累硬膜，這限制了手術(shù)的適合人群。

本例患者以單純頭痛癥狀起病，不伴有顱神經(jīng)麻痹癥狀。頭顱CT可見小腦幕增厚硬腦膜，ANA譜及ANCA譜均為陰性，甲狀腺相關(guān)抗體滴度明顯增加僅提示免疫性因素的參與，血清hs-CRP增加提示體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)。腦脊液壓力明顯增高，呈炎性改變，細(xì)胞中度增加，以單核細(xì)胞為主，葡萄糖、氯化物未見明顯異常，腦脊液蛋白中度增加，以上均符合上文所述。由于未能發(fā)現(xiàn)明確致病誘因，最終診斷為特發(fā)性HCP。此患者的輕度肝功能異?？赡転橐倚透窝姿?。在使用糖皮質(zhì)激素治療后，患者的頭痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)。該患者在北京協(xié)和醫(yī)院行活檢，結(jié)果顯示致密纖維結(jié)締組織，有較多淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，提示其為特發(fā)性HCP?？诜袄鲜笏帯睂?dǎo)致的精神癥狀導(dǎo)致患者不能配合進(jìn)食飲水，結(jié)合頭部MRI上顯示的左側(cè)分水嶺區(qū)彌散受限，部位和病變硬腦膜距離較遠(yuǎn)，排除HCP相關(guān)性腦梗死，最后考慮為低血容量性腦梗死。若HCP患者發(fā)生神經(jīng)功能缺損癥狀，需要鑒別是HCP的硬腦膜壓迫腦組織所致，還是合并其他新發(fā)疾病所致，后者發(fā)生概率極小，但也不能完全排除，本例患者即為特例之一。HCP合并腦梗死的患者目前未見報(bào)道，此患者是首例合并發(fā)生的案例。

若患者表現(xiàn)為慢性頭痛，同時(shí)伴有難以解釋的多發(fā)性顱神經(jīng)損傷癥狀，此時(shí)需要考慮HCP的診斷。首先，MRI檢查可見典型的硬腦膜肥厚病灶。其次，確定HCP是繼發(fā)性的還是原發(fā)性的。原發(fā)性HCP的診斷需要通過血清學(xué)檢查及腦脊液檢查排除結(jié)核性、真菌性、萊姆病、梅毒性、顱內(nèi)感染及腫瘤等病因。特發(fā)性HCP主要和自身免疫相關(guān)，所以若在給予糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療后，癥狀有所改善可進(jìn)一步確定HCP的診斷。若患者表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素治療抵抗，則需要質(zhì)疑特發(fā)性HCP的診斷，此時(shí)進(jìn)行硬膜的活檢是必要的[17]。繼發(fā)性HCP的診斷主要根據(jù)病理活檢及病因治療的有效性。若病因難以確定時(shí)，試驗(yàn)性治療可以幫助診斷。大多數(shù)HCP患者的預(yù)后是良好的。希望能在越來越多的關(guān)注下，HCP患者均能得到及時(shí)的正確診斷及治療，從而減輕患者的痛苦及家庭負(fù)擔(dān)，減少社會(huì)的壓力。