不同腦白質(zhì)損傷部位對老年輕度認知障礙的影響

胡瑞紅，柴長風，范存秀，畢曉瑩

腦白質(zhì)是聯(lián)絡大腦皮質(zhì)各區(qū)域的重要纖維組織，其結(jié)構(gòu)及功能完整性影響著正常認知功能的維持，腦白質(zhì)損傷（white matter lesion，WML）是導致認知功能下降的重要原因[1]。相關研究認為，WML病變部位與認知功能損害密切相關，且WML病變程度不同，患者的認知功能損害程度也存在一定差異[2-3]。輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是一種介于正常衰老和癡呆之間的認知功能損害狀態(tài)，具有較高的癡呆轉(zhuǎn)化風險，已被廣泛認可為癡呆預警信號，早期識別、診斷和干預MCI對延緩癡呆的發(fā)生及發(fā)展具有重要意義[4-5]。由于認知功能的篩查方法不統(tǒng)一，且MCI存在異質(zhì)性，目前關于各型WML與MCI之間的關系尚未闡明[6-11]。本研究以Ki Woong Kim等[12]對WML的分型方法為基礎，根據(jù)病變部位將WML分為近腦室旁、腦室下、皮層下和腦深部4型，對各型WML患者的認知功能進行評估，旨在研究不同部位WML對MCI的影響，為MCI的早期防治提供參考依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月-2017年6月在海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診且經(jīng)頭顱MRI檢查提示W(wǎng)ML的MCI老年患者200例作為WML組，同期MRI檢查提示無腦白質(zhì)病變、認知功能正常的老年人40例為對照組。研究獲得海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院倫理委員會審批。

WML組納入標準：①完成MRI檢查且檢查顯示存在WML；②符合MCI的診斷標準；③年齡≥60歲；④漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）14項評分＜13分，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）24項評分≤19分；⑤患者和（或）家屬知情同意，患者能夠配合臨床量表評估與隨訪。排除標準：①具有腦外傷、顱內(nèi)腫瘤、多發(fā)性硬化、代謝性腦病、帕金森病等可導致認知功能損害的神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；②合并甲狀腺、心、肝、腎等臟器功能明顯障礙、貧血等可能影響認知功能狀態(tài)的內(nèi)科疾病者；③具有明顯維生素B12和葉酸缺乏癥狀者；④Hachinski缺血評分≥4分者；⑤近1個月內(nèi)服用影響認知功能藥物者；⑥譫妄、妄想及視聽功能障礙等影響神經(jīng)心理測試者；⑦酗酒、吸毒及藥物濫用史等不良嗜好者。

對照組納入標準：①無認知功能減退主訴；②認知功能及精神狀態(tài)正常，全面衰退量表（global deterioration scale，GDS）為1級或臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）為0分，簡易智能量表（minimental state examination，MMSE）＞26分[5]；③Hachinski分級為0級。排除標準同WML組。

退出及剔除標準：①失訪病例；②DWI序列提示新鮮腦梗死病例。

1.2 輕度認知障礙診斷標準 MCI診斷標準：①患者本人及家屬或其他知情人提供關于患者認知障礙的主訴；②表現(xiàn)出與患者年齡、文化程度不符的記憶損害，即記憶測試結(jié)果低于其年齡、文化程度相匹配正常人的1.5個標準差；③總體認知功能為輕度異常，即：GDS分級為2～3級，或CDR為0.5分，尚未達到癡呆診斷標準；④一般精神狀態(tài)及日常生活活動能力基本正常；⑤除外任何可引起腦功能紊亂的軀體疾病或精神疾?。ㄈ缃箲]癥、抑郁癥等）[6]。

1.3 分組方法 WML患者按照MRI顯示的白質(zhì)病變部位進行分組：①腦室旁組：腦白質(zhì)損傷在側(cè)腦室旁3 mm內(nèi)；②腦室下組：腦白質(zhì)損傷在腦室外3～13 mm；③皮層下組：腦白質(zhì)損傷在皮層下，與腦皮髓質(zhì)交界區(qū)4 mm以內(nèi)；④深部組：腦白質(zhì)損傷在腦白質(zhì)深部。

1.4 資料收集 收集入組者的年齡、性別、受教育程度等一般資料。進行MMSE和蒙特利爾認知功能量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）的評定。量表評定均由高年資神經(jīng)內(nèi)科心理測評師在相同測評環(huán)境下采用統(tǒng)一指導語完成。

MMSE包括定向（時間和地點）、語言即刻記憶、注意/計算、短程記憶、物體命名、語言重復、閱讀理解、語言理解、語言表達、圖形描述等項目，總分0～30分，得分＞26分為認知正常；文盲＞17分，小學＞20分，中學及以上＞22分[7]。

MoCA量表包括視空間/執(zhí)行、命名、注意力、計算、語言、抽象思維、延遲回憶和記憶力共8個維度，總分30分，得分≥26分為認知功能正常。如受教育年限≤12年則加1分，總分≥26分為正常[8]。

1.5 磁共振成像檢查 所有受試對象均接受常規(guī)MRI檢查，采用德國Siemens公司的MAGNETOM Skyra 3.0T MRI儀。掃描參數(shù)為：層間距30%，層厚5 mm；T1WI的回波時間（echo time，TE）2.48 ms，重復時間（repetition time，TR）455 ms，視野（field of view，F(xiàn)OV）220 mm，F(xiàn)OV相位100%；T2WI的TE 99 ms，TR 8000 ms，F(xiàn)OV為220 mm，F(xiàn)OV相位100%；DWI的TE 98 ms，TR 4300 ms，F(xiàn)OV為220 mm，F(xiàn)OV相位100%。依據(jù)T2WI序列判斷是否存在腦白質(zhì)變性。對照組入組當日或次日檢查，WML組均在用藥前進行檢查。分別由1名影像學醫(yī)師及1名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進行盲法閱片，意見不一致時會商確定。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0版統(tǒng)計學軟件分析，計量資料以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以率表示，兩組間比較采用χ2檢驗。多組間量表評分比較采用單因素方差分析和LSD-t檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共入組WML組200例，對照組40例。WML組與對照組的年齡、性別、受教育年限等方面差異無統(tǒng)計學意義。根據(jù)MRI結(jié)果，WML組分為腦室旁組64例、腦室下組56例、皮層下組46例和深部組34例（表1）。

2.2 不同組間認知功能狀態(tài)比較結(jié)果 不同組間的MMSE總分和MoCA總分整體差異有統(tǒng)計學意義。進一步兩兩比較顯示，WML組的MMSE總分（P=0.005）和MoCA總分（P=0.001）均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義；WML各亞組之間的MMSE和MoCA總分差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 不同組間蒙特利爾認知功能量表各維度評分比較 WML不同亞組與對照組MoCA各維度評分的比較差異均有統(tǒng)計學意義。深部組的視空間/執(zhí)行評分最低，皮層下組的命名及抽象思維評分最低，腦室旁組的計算和延遲回憶評分最低，腦室下組的注意力評分最低（表2）。

在注意力分項，腦室下組（P=0.002）及皮層下組（P=0.002）的評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，而腦室旁和深部組與對照組差異無統(tǒng)計學意義。在語言評分中，腦室下（P=0.004）、皮層下（P=0.004）及深部組（P=0.004）的評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，而腦室旁組與對照組差異無統(tǒng)計學意義；記憶力評分中，只有皮層下組與對照組的差異有統(tǒng)計學意義（P=0.071）。WML 4個亞組的視空間執(zhí)行能力、命名、計算、抽象思維和延遲回憶評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，其中腦室旁組與對照組視空間執(zhí)行能力、命名、計算、抽象思維和延遲回憶評分比較的P值分別為0.001、0.003、0.001、0.012和0.012；腦室下組與對照組視空間執(zhí)行能力、命名、計算、抽象思維和延遲回憶評分比較的P值分別為0.001、0.003、0.012、0.002和0.004；皮層下組與對照組視空間執(zhí)行能力、命名、計算、抽象思維和延遲回憶評分比較的P值分別為0.001、0.003、0.001、0.012和0.001；深部組與對照組視空間執(zhí)行能力、命名、計算、抽象思維和延遲回憶評分比較的P值分別為0.001、0.003、0.001、0.012和0.001（表3）。

表1 WML組與對照組一般資料比較

表2 不同組間MMSE和MoCA總分比較

3 討論

WML是一種非特異性腦白質(zhì)病變，在神經(jīng)影像學中表現(xiàn)為腦白質(zhì)疏松，部分專家認為早期單純WML無明顯臨床癥狀及認知功能損害，但大部分學者認為WML可導致不同程度的認知功能損害[9-10]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的MMSE和MoCA評分均較健康對照組有不同程度的降低，進一步分析MoCA各維度評分顯示，患者的認知障礙主要表現(xiàn)為執(zhí)行能力下降，其中，視空間/執(zhí)行能力、注意力、計算力、定向力、語言能力等單項或多項受損，這與既往報道一致，證實WML可引起認知功能下降。

WML對認知功能損害的影響機制目前尚未闡明，既往多以“二分法”（腦室旁與深部WML）區(qū)分不同部位WML，雖然直觀且易于理解，但對各型病變部位的界限不明確，且難以準確反映WML的病理和病因差異[11]。2008年，Ki Woong Kim等[12]基于WML的病因及病理生理改變將其進一步分為非缺血性WML（側(cè)腦室旁3 mm內(nèi)）和缺血性WML（腦室下、深部與皮層下）。

側(cè)腦室旁WML多與側(cè)腦室腦脊液外漏有關，因該區(qū)域腦白質(zhì)中多長聯(lián)合纖維，而長聯(lián)合纖維與行為、情感、記憶等認知活動形成環(huán)路纖維相聯(lián)系，長聯(lián)合纖維受損可導致皮質(zhì)-皮質(zhì)下核團聯(lián)絡受損，進而影響記憶及執(zhí)行功能[13]。本研究中，腦室旁組的視空間/執(zhí)行計算、命名、抽象思維下降較為明顯，而注意、語言方面并無明顯損害。國外研究亦顯示，側(cè)腦室旁白質(zhì)病變可引起明顯視空間/執(zhí)行計算、延遲回憶等認知功能損害，可能是由于側(cè)腦室旁WML主要是由于腦脊液滲入白質(zhì)，導致腦室室管膜內(nèi)層損傷或丟失所致[14-15]。

表3 不同組間MoCA各維度評分比較

在腦室下組中，除記憶力與對照組差異未達到統(tǒng)計學意義外，視空間/執(zhí)行、命名、注意力、計算、語言、抽象思維及延遲回憶評分均顯著低于對照組，且以計算和抽象思維損害較為突出。腦室下WML的解剖定位為腦室外3～13 mm白質(zhì)區(qū)域，該區(qū)域處于腦室進出動脈交界區(qū)域，在血流動力學改變的情況下更容易受到影響，而長期期慢性缺血導致皮質(zhì)與皮質(zhì)連接纖維受損而導致廣泛認知功能損害[16]。此外，本研究中腦室下組的各維度評分低于腦室旁組，考慮為腦室下WML可導致更遠皮質(zhì)區(qū)長聯(lián)合纖維的損害，而各皮質(zhì)區(qū)的聯(lián)合是維持認知功能的關鍵，故其認知損害相對更為嚴重[17]。

在深部組中，認知損害主要體現(xiàn)在視空間/執(zhí)行、命名、計算、語言、抽象思維及延遲回憶，以視空間/執(zhí)行和語言功能損害較為突出，而注意損害并不明顯，與既往報道基本相符[18]。分析其原因，深部腦白質(zhì)血供主要源于大腦中動脈的滋養(yǎng)動脈，為小動脈血管供血，故與腦小血管病密切相關，容易受到高血壓、高同型半胱氨酸等腦血管病變危險因素的影響，可導致血管壁增厚及管腔狹窄等而導致局部腦白質(zhì)供血不足[19-20]。深部WML多見于額葉、顳葉、胼胝體等，而這些區(qū)域與語言、視覺、精神、行為等功能密切相關，故可誘發(fā)上述領域功能損害[21-22]。

在皮層下組中，MoCA量表8個維度評分均顯著低于對照組，認知功能損害范圍較廣。考慮為皮層下白質(zhì)的功能及供血均具有特殊性，皮層下白質(zhì)由供應皮層的短分支動脈與供應白質(zhì)的長穿支滋養(yǎng)動脈雙重供血，不易受到缺血的影響。此外，該區(qū)域皮質(zhì)纖維主要連接相鄰及遠處腦回的“U”形纖維，一旦發(fā)生WML多提示皮質(zhì)纖維嚴重受損或中斷，勢必影響各皮質(zhì)區(qū)的聯(lián)合，導致廣泛性認知功能損害[23]。目前，臨床尚缺乏對近皮層WML患者的認知功能評估，僅少部分動物、實驗研究顯示皮層下腦白質(zhì)損傷對認知功能具有明顯影響，但缺乏對認知功能損害類型的評估及與其他區(qū)域腦白質(zhì)損害的比較，還有待進一步研究[24-26]。

綜上所述，WML與MCI的發(fā)生密切相關，且不同部位WML對MCI的影響不同，側(cè)腦室旁WML以計算力損害更為突出，腦室下以抽象思維損傷更為突出，深部則以視空間/執(zhí)行和語言功能損害較為突出，而病變范圍更廣的近皮質(zhì)損害時還可出現(xiàn)命名、定向及學習能力下降，深部WML更容易出現(xiàn)視空間/執(zhí)行能力及語言表達損害。臨床上應重視腦白質(zhì)損傷的部位，根據(jù)不同部位WML采取針對性干預措施對MCI進展及癡呆防治具有積極意義。本研究目前尚在隨訪中，且樣本較小，對于不同部位白質(zhì)病變MCI患者的轉(zhuǎn)歸還有待進一步明確。

【點睛】本研究對腦室旁、腦室下、皮層下和白質(zhì)深部WML患者的認知障礙特點進行了分析，發(fā)現(xiàn)不同部位WML對認知功能不同維度的影響各有特點。