帕羅西汀對(duì)抑郁伴睡眠障礙患者血清BDNF、NGF及NT-4水平變化的研究

田利萍 陳軍良

[摘要] 目的 探討帕羅西汀治療抑郁癥伴睡眠障礙患者多導(dǎo)睡眠圖及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子變化。 方法 選取2017年3月～2018年5月在紹興市第七人民醫(yī)院進(jìn)行治療的60例抑郁癥伴睡眠障礙患者，考察患者治療前和治療后的漢密爾頓抑郁量表評(píng)分（HAMD）和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分，ELISA法測定患者治療前后血清BDNF、NGF、NT-4表達(dá)水平。 結(jié)果 治療后抑郁伴睡眠障礙患者HAMD評(píng)分顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后PSQI評(píng)分顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后BDNF表達(dá)水平顯著高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后NGF表達(dá)水平顯著高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后NT-4表達(dá)水平顯著高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 抑郁癥與睡眠障礙存在雙向作用關(guān)系，經(jīng)過抗抑郁聯(lián)合催眠劑治療后，患者的HAMD、PSQI評(píng)分顯著降低，BDNF、NGF、NT-4表達(dá)水平顯著升高，睡眠質(zhì)量顯著改善。

[關(guān)鍵詞] 帕羅西汀;抑郁癥;睡眠障礙;神經(jīng)營養(yǎng)因子

[中圖分類號(hào)] R740;R749.4 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）24-0004-04

[Abstract] Objective To discuss the changes of polysomnography and brain-derived neurotrophic factors in patients with depression and sleep disorders by paroxetine treatment. Methods Sixty patients with depression and sleep disorders who were treated in our hospital from March 2017 to May 2018 were enrolled. The Hamilton Depression Rating Scale（HAMD） and Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI） scores before and after treatment were examined. The expression levels of serum BDNF， NGF and NT-4 were measured by ELISA before and after treatment. Results After treatment， the HAMD score of patients with depression and sleep disorders was significantly lower than that before treatment（P<0.05）; PSQI score was significantly lower than that before treatment（P<0.05）; BDNF expression level was significantly higher than that before treatment（P<0.05）; NGF expression level was significantly higher than that before treatment（P<0.05）; and the NT-4 expression level was significantly higher than that before treatment（P<0.05）. Conclusion There is a two-way relationship between depression and sleep disorders. After antidepressant combined with hypnotic therapy， the patients' HAMD and PSQI scores are significantly decreased， BDNF， NGF and NT-4 expression levels are significantly increased， and sleep quality is significantly improved.

[Key words] Paroxetine; Depression; Sleep disorders; Neurotrophic factors

抑郁癥患者中超過90%存在睡眠障礙問題[1]。睡眠障礙既是抑郁癥的致病原因，又是患者的主要臨床表現(xiàn)，同時(shí)嚴(yán)重影響抑郁癥患者的預(yù)后。并發(fā)睡眠障礙抑郁癥患者具有臨床癥狀嚴(yán)重、治療效果不理想和復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，尤為重要的是，抑郁癥患者自殺傾向的產(chǎn)生與長期睡眠障礙有一定關(guān)聯(lián)性[2]。抑郁癥的產(chǎn)生與發(fā)展與患者體內(nèi)多種因子表達(dá)異常有關(guān)。有研究證實(shí)，抑郁癥患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF）、神經(jīng)生長因子（Nerve Growth Factor，NGF）和神經(jīng)營養(yǎng)因子-4（Neurotrophic-4，NT-4）表達(dá)異常。BDNF在機(jī)體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛，且在海馬和皮質(zhì)中表達(dá)水平最高。抑郁癥患者經(jīng)過治療后可顯著恢復(fù)機(jī)體內(nèi)降低的BDNF表達(dá)水平，提高患者神經(jīng)興奮程度，從而恢復(fù)抑郁癥患者的活躍程度、生活興趣和良好的精神狀態(tài)[3]。NGF與神經(jīng)系統(tǒng)的正常運(yùn)轉(zhuǎn)有關(guān)，通過促進(jìn)神經(jīng)元的生長和發(fā)育實(shí)現(xiàn)抑郁癥伴睡眠障礙患者的神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)[4]。NT-4與BDNF同樣是神經(jīng)營養(yǎng)因子的一種，其表達(dá)水平的升高可顯著改善患者神經(jīng)興奮程度[5]。本研究對(duì)2017年3月～2018年5月在我院進(jìn)行治療的60例抑郁癥伴睡眠障礙患者治療前后BDNF、NGF和NT-4的表達(dá)水平進(jìn)行研究，對(duì)臨床評(píng)估抑郁癥伴睡眠障礙治療效果進(jìn)行指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月～2018年5月在紹興市第七人民醫(yī)院進(jìn)行治療的60例抑郁癥伴睡眠障礙患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～64歲;（2）治療前抑郁量表（漢密爾頓）評(píng)分總分≥17;（3）符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn);（4）初次就診患者;（5）匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI≥8分）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期待產(chǎn)產(chǎn)婦;（2）年齡<18歲或>64歲;（3）腫瘤患者;（4）器質(zhì)性病變患者;（5）語言功能障礙者。60例患者包括男27例，女33例;年齡20～61歲，平均（49.3±12.7）歲。

本研究經(jīng)紹興市第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批批準(zhǔn)，參與研究人員簽署知情同意書。

1.2治療方法

采用鹽酸帕羅西汀片（中美天津史克制藥有限公司，H10950043）藥物療法對(duì)患者進(jìn)行治療。初始用量為10 mg/d，并逐漸增加至20 mg/d，然后再逐漸加量，在第2周末前將藥物的劑量增加至30 mg/d。療程均為4周。

1.3 觀察指標(biāo)

考察患者治療前和治療后的HAMD評(píng)分、PSQI評(píng)分變化，BDNF、NGF、NT-4表達(dá)水平變化。

由專業(yè)心理學(xué)醫(yī)生通過交談、觀察等方式對(duì)患者進(jìn)行HAMD及PSQI調(diào)查，HAMD中共包括17項(xiàng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)HAMD評(píng)分將患者分為嚴(yán)重抑郁、中度抑郁、輕度抑郁和無抑郁，對(duì)應(yīng)得分依次為24分以上、17～24分、7～16分和7分以下。PSQI≥8分為睡眠障礙，<8分為睡眠正常。

ELISA法測定患者治療前后血清BDNF、NGF、NT-4水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將統(tǒng)計(jì)結(jié)果錄入SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1抑郁癥伴睡眠障礙患者治療前后HAMD、PSQI評(píng)分比較

與治療前相比，治療后抑郁癥伴睡眠障礙HAMD評(píng)分顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;PSQI評(píng)分顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2抑郁癥伴睡眠障礙患者治療前后BDNF、NGF、NT-4表達(dá)水平比較

治療后BDNF表達(dá)水平顯著高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后NGF表達(dá)水平顯著高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后NT-4表達(dá)水平顯著高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

傳統(tǒng)理論認(rèn)為睡眠障礙是抑郁癥的一種臨床癥狀，患者的睡眠障礙由抑郁癥引起[6]。這種錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)導(dǎo)致抑郁癥治療過程中關(guān)注精神障礙治療而忽略睡眠障礙管理。新觀點(diǎn)認(rèn)為睡眠障礙與抑郁癥兩種疾病的作用是相互的，睡眠障礙是抑郁癥的臨床表現(xiàn)之一，同時(shí)，可以對(duì)抑郁癥的治療結(jié)果和病程產(chǎn)生獨(dú)立影響。這種觀念的轉(zhuǎn)變導(dǎo)致抑郁癥臨床治療方法的變革。接受催眠劑聯(lián)合抗抑郁劑療法的抑郁癥患者抗抑郁效果出現(xiàn)的時(shí)間要顯著早于僅進(jìn)行抗抑郁劑治療的患者，同時(shí)睡眠質(zhì)量顯著提升[7]。臨床上常用抗抑郁藥包括三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-HT再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、米氮平及聯(lián)合用藥方案等[8];常見鎮(zhèn)靜劑包括巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥、苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥和非苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥等[9]。采用帕羅西汀治療難治性抑郁癥伴隨睡眠障礙患者效果良好[10]。帕羅西汀可有效改善難治性抑郁癥患者抑郁狀態(tài)及睡眠質(zhì)量，且不影響糖脂代謝功能，安全性好[11]。帕羅西汀治療中度及以上抑郁癥的效果明顯。帕羅西汀是5-羥色胺再攝取抑制劑的一種，其治療原理在于有效抑制中樞神經(jīng)末梢突觸前膜的再攝取[12]。本研究采用常規(guī)鹽酸帕羅西汀片治療抑郁伴睡眠障礙患者，經(jīng)過治療后患者的HAMD及PSQI評(píng)分均得到顯著改善。

BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子之一，是一種具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，可改善突觸可塑性和促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生的功能，并且在維持和促進(jìn)各種神經(jīng)發(fā)育和分化中起重要作用。Barde等研究人員于1982年在豬腦中首次發(fā)現(xiàn)BDNF。結(jié)構(gòu)上119個(gè)氨基酸殘基組成了分泌型成熟BDNF多肽單體，等電點(diǎn)為9.99，呈堿性蛋白質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量為3.5×103，二級(jí)結(jié)構(gòu)包括β折疊和無規(guī)則卷曲結(jié)構(gòu)，二硫鍵數(shù)量為3個(gè)。近來有研究表明，BDNF在大腦海馬錐體細(xì)胞中的水平與抑郁癥發(fā)生的病理生理及發(fā)病機(jī)制有重要的關(guān)聯(lián)，且其水平的恢復(fù)可能與抗抑郁治療有關(guān)。通過western blotting及PCR分別對(duì)BDNF蛋白及mRNA水平進(jìn)行研究，結(jié)果表明，抑郁癥患者外周血BDNF蛋白及mRNA水平與正常人相比，下降顯著[13]。動(dòng)物研究表明，抑郁癥動(dòng)物經(jīng)過藥物治療后，海馬體中的BDNF表達(dá)水平上調(diào)明顯。向抑郁癥模型動(dòng)物海馬內(nèi)直接注射BDNF同樣具有抗抑郁效果[14]。本研究患者經(jīng)過治療后，血清中BDNF水平顯著升高，這是抑郁患者康復(fù)的重要指標(biāo)之一。NGF是神經(jīng)生長因子，能促進(jìn)中樞和外周神經(jīng)元的生長、發(fā)育、分化、成熟，維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能，加快神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的修復(fù)。NGF廣泛分布于機(jī)體各組織器官中（包括腦），在靶組織中的濃度與交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)在靶區(qū)分支的密度和mRNA的含量有關(guān)。NGF是最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可調(diào)節(jié)神經(jīng)元營養(yǎng)和促突起生長，神經(jīng)生長因子對(duì)正常和糖尿病大鼠前額葉腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子信號(hào)具有調(diào)節(jié)作用[15]，經(jīng)過治療改善患者的抑郁狀態(tài)或者睡眠障礙后，患者的NGF表達(dá)水平顯著升高[16]。神經(jīng)生長因子NT-4是一種由神經(jīng)支配的組織（如肌肉）和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)分子，對(duì)神經(jīng)元的生長和存活至關(guān)重要[17]。NGF、BDNF、NT-3、NT-4/5等均為神經(jīng)營養(yǎng)因子。作為同一家族的成員，其遺傳結(jié)構(gòu)非常相似，均來自同一個(gè)基因家族。NT-4通常在神經(jīng)末梢以受體介導(dǎo)式入胞的方式進(jìn)入神經(jīng)末梢，再經(jīng)逆向軸漿運(yùn)輸?shù)诌_(dá)胞體，促進(jìn)胞體合成有關(guān)的蛋白質(zhì)，從而發(fā)揮其支持神經(jīng)元生長、發(fā)育和功能完整性的作用[18，19]。近年來，也發(fā)現(xiàn)有些NT-4由神經(jīng)元產(chǎn)生，經(jīng)順向軸漿運(yùn)輸?shù)竭_(dá)神經(jīng)末梢，對(duì)突觸后神經(jīng)元的形態(tài)和功能完整性起支持作用[20-21]。史有奇等[22]對(duì)治療前后抑郁患者的BDNF、NGF、NT-4指標(biāo)進(jìn)行考察，表明抑郁患者治療前BDNF水平為（6.74±2.19），治療后BDNF水平恢復(fù)至（14.02±2.74）?；颊叩腂DNF水平顯著提升。

綜上所述，抑郁癥與睡眠障礙存在雙向作用關(guān)系，經(jīng)過抗抑郁聯(lián)合催眠劑治療后，患者的HAMD、PSQI評(píng)分顯著降低，BDNF、NGF、NT-4表達(dá)水平顯著升高，睡眠質(zhì)量顯著改善。

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（收稿日期：2018-11-01）