重復經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合運動療法對抑郁癥患者認知功能和血清炎癥細胞因子水平的影響

（杭州市第七人民醫(yī)院 精神六科，浙江 杭州 310007）

抑郁癥表現(xiàn)為情緒低落，嚴重者可出現(xiàn)自殺行為，對患者生命健康造成威脅?？挂钟羲幨桥R床抑郁癥常用的治療藥物，但該類藥物有2～4周的起效期，無法快速控制抑郁癥狀，導致患者依從性差。重復經(jīng)顱磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation,rTMS）為一種新興起的物理療法，在抑郁癥的治療中取得良好療效[1]。抑郁癥患者存在認知功能障礙，血清炎癥細胞因子水平升高[2-4]。運動療法是多個指南推薦的治療方法，運動可調(diào)節(jié)機體炎癥反應(yīng)狀態(tài)，抑制機體炎癥反應(yīng)的發(fā)生[5-6]。因此本文在常規(guī)抗抑郁藥物治療的基礎(chǔ)上對抑郁癥患者進行rTMS聯(lián)合運動療法治療，觀察其對患者認知功能和血清炎癥細胞因子水平的影響，探討運動療法在抑郁癥中的可能作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2018年12月于杭州市第七人民醫(yī)院精神科就診的抑郁癥患者300例。根據(jù)隨機數(shù)字法分為rTMS組和聯(lián)合組，各150例。rTMS組患者男性68例，女性82例；平均年齡（45.89±9.35）歲；平均病程（9.21±7.16）個月；平均漢密頓抑郁量表（Hamilton depression scale, HAMD）評分（26.83±2.21）分。聯(lián)合組患者男性66例，女性84例；平均年齡（46.15±9.18）歲；平均病程（9.08±7.24）個月；平均HAMD評分（26.44±2.32）分。納入標準：年齡18～60歲，HAMD評分≥20分，抑郁癥首次發(fā)作，入組前未服用過抗抑郁藥物。排除標準：精神分裂癥、癡呆等其他精神障礙，妊娠及哺乳期女性，癲癇病史，嚴重軀體疾病，腦器質(zhì)性疾病，非依賴性物質(zhì)或精神活性物質(zhì)所致抑郁，體內(nèi)有金屬物。兩組年齡、性別、病程及HAMD評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批同意，患者均同意參與研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

患者均給予氫溴酸西酞普蘭片（西安楊森制藥有限公司，批準文號：J20171028，規(guī)格20 mg/片）抗抑郁常規(guī)藥物治療，每天20 mg口服。

rTMS組進行rTMS治療，采用rTMS儀器（英國Magstim公司）治療，選用10 Hz、90%運動閾值進行刺激，治療時將rTMS線圈中心放置在左前額葉背外側(cè)并且和頭皮相切，20個序列/d，刺激4 s/次，治療1次/d，5次/周，共治療4周。

聯(lián)合組在rTMS治療的基礎(chǔ)上進行運動療法訓練，由受過專業(yè)訓練的護士對患者進行運動訓練指導。根據(jù)患者的特長愛好選擇合適的訓練項目，包括打籃球、慢跑、游泳及騎單車等運動，給患者制定中等強度的有氧運動，每天訓練＞30 min，訓練5次/周，每周訓練時間＞150 min，訓練后心率達到目標心率的40%～60%，目標心率=220-年齡數(shù)。訓練后及時上傳相應(yīng)數(shù)據(jù)，根據(jù)患者訓練情況調(diào)整方式和運動量。共訓練4周。

1.3 觀察指標

HAMD評價療效：在治療前及治療4周后，對患者進行HAMD評分，該量表共17個評定項目，包括軀體、精神及情緒等在內(nèi)的抑郁程度，評分越高表示抑郁程度越嚴重[7]。治療后HAMD評分降低≥50%為顯效；治療后HAMD評分降低25%～＜50%為有效，治療后HAMD評分降低＜25%為無效。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

采用威斯康星卡片分類測驗[8]（Wisconsin card sorting test, WCST）測定治療前后患者的認知功能，WCST由4個模板、48個卡片組成，統(tǒng)計測驗中的隨機錯誤數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、總錯誤數(shù)及完成分類數(shù)。

采集兩組治療前后外周靜脈血，血清白細胞介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）、白細胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）測定，試劑盒購自美國Sigma公司。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后HAMD評分比較

兩組治療前HAMD評分比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（t=0.844，P=0.399），兩組治療后HAMD評分比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（t=16.849，P=0.000），聯(lián)合組低于rTMS組。兩組治療前后HAMD評分比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療后HAMD評分均低于治療前。見表1。

2.2 兩組療效比較

兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=12.611，P=0.001），聯(lián)合組高于rTMS組。見表2。

表1 兩組治療前后HAMD評分比較 （n =150，分，±s）

表1 兩組治療前后HAMD評分比較 （n =150，分，±s）

組別 治療前 治療后 t值 P值rTMS組 26.87±3.12 16.74±2.25 32.253 0.000聯(lián)合組 26.56±3.24 12.43±2.18 44.315 0.000

表2 兩組療效比較

2.3 兩組治療前后WCST評分比較

兩組治療前WCST各項評分比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后WCST各項評分比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），聯(lián)合組WCST隨機錯誤數(shù)、WCST持續(xù)錯誤數(shù)及WCST總錯誤數(shù)均高于rTMS組，WCST完成分類數(shù)低于rTMS組。rTMS組治療前后WCST隨機錯誤數(shù)、WCST持續(xù)錯誤數(shù)、WCST總錯誤數(shù)及WCST完成分類數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=5.198、7.304、17.154和7.006，均P=0.000）；聯(lián)合組治療前后WCST隨機錯誤數(shù)、WCST持續(xù)錯誤數(shù)、WCST總錯誤數(shù)及WCST完成分類數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=11.321、16.131、37.568和 15.753，均P=0.000），兩組治療后WCST隨機錯誤數(shù)、WCST持續(xù)錯誤數(shù)及WCST總錯誤數(shù)均高于治療前，WCST完成分類數(shù)低于治療前。見表3。

2.4 兩組治療前后血清炎癥細胞因子水平比較

兩組治療前血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），聯(lián)合組均低于rTMS組。rTMS組治療前后血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（t=7.630、15.329及12.688，均P=0.000），聯(lián)合組治療前后血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（t=13.241、25.047及20.735，均P=0.000），兩組治療后均低于治療前。見表4。

表3 兩組治療前后WCST評分比較 （n =150，分，±s）

表3 兩組治療前后WCST評分比較 （n =150，分，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05。

WCST隨機錯誤數(shù) WCST持續(xù)錯誤數(shù) WCST總錯誤數(shù) WCST完成分類數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后rTMS組 10.02±3.57 12.13±3.46? 6.53±1.24 7.61±1.32? 16.55±1.57 19.74±1.65? 3.85±1.03 3.06±0.92?聯(lián)合組 10.15±3.42 14.68±3.51? 6.42±1.64 9.16±1.28? 16.57±1.62 23.84±1.73? 3.92±1.12 2.08±0.89?t值 0.322 6.337 0.655 10.324 0.109 21.004 0.563 9.377 P值 0.748 0.000 0.513 0.000 0.913 0.000 0.574 0.000組別

表4 兩組治療前后血清炎癥細胞因子水平比較 （n =150，±s）

表4 兩組治療前后血清炎癥細胞因子水平比較 （n =150，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05。

IL-1β/（μg/ml） IL-6/（pg/ml） TNF-α/（pg/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后rTMS組 4.36±0.91 3.58±0.86? 44.25±5.67 34.68±5.13? 33.24±4.35 27.16±3.94?聯(lián)合組 4.42±0.87 3.12±0.83? 43.63±5.72 28.16±4.95? 32.78±4.26 23.07±3.84?t值 0.584 4.714 0.943 11.202 0.925 9.105 P值 0.560 0.000 0.346 0.000 0.356 0.000組別

3 討論

rTMS可通過刺激大腦皮質(zhì)，改變大腦皮質(zhì)神經(jīng)細胞膜電位，影響神經(jīng)電活動及腦內(nèi)代謝，引起神經(jīng)元興奮，是一種無創(chuàng)電生理技術(shù)，對促進受損神經(jīng)功能回合和改善抑郁情緒具有一定療效，為治療精神類疾病的重要手段[9]。近年來研究發(fā)現(xiàn)rTMS治療抑郁癥有良好效果[10]。運動療法副作用少、操作性強且依從性高，可促進新陳代謝、興奮神經(jīng)細胞并改善腦組織血液循環(huán)，從而達到促進身心功能恢復及發(fā)展、防治疾病的目的[11]。運動療法在多個指南中被推薦為抑郁癥的治療手段，在改善抑郁癥狀方面取得良好效果[12-13]。近來研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合運動療法的療效更顯著，如經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合運動治療可促進腦梗死偏癱患者的康復[14]。rTMS聯(lián)合運動訓練可影響腦皮層活動[15]。本文采用rTMS聯(lián)合運動療法治療抑郁癥，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患者抑郁癥的治療總有效率高于rTMS組患者，表明聯(lián)合運動療法可提高rTMS對抑郁癥的療效。

抑郁癥的發(fā)病機制復雜，免疫炎癥反應(yīng)在抑郁癥的發(fā)生中發(fā)揮一定作用。免疫功能紊亂在抑郁癥的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，在抑郁癥的發(fā)作過程中，不少神經(jīng)遞質(zhì)可影響機體的免疫系統(tǒng)功能[16]。抑郁癥的發(fā)生也常伴有一定程度的炎癥反應(yīng)，IL-1β、IL-6及TNF-α等促炎因子在抑郁癥的發(fā)生中水平升高。炎癥細胞因子水平升高可通過血腦屏障，影響抑郁癥患者腦內(nèi)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，從而使患者的精神意識活動異常[17-18]。運動療法可改善機體的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，如運動可影響糖尿病動脈粥樣硬化大鼠Toll樣受體促炎通路[19-20]。運動療法可影響盆腔炎患者血清炎癥指標水平并提高其治療效果[21]。經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合運動療法可抑制腦卒中后疲勞患者血清炎癥細胞因子水平而改善患者的疲勞程度[22]，且血清炎癥因子水平升高和認知功能障礙關(guān)系密切[23-24]。本文對抑郁癥患者進行rTMS聯(lián)合運動療法治療，發(fā)現(xiàn)與rTMS組比較，聯(lián)合組患者WCST隨機錯誤數(shù)、WCST持續(xù)錯誤數(shù)、WCST總錯誤數(shù)升高及WCST完成分類數(shù)降低，血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平降低更顯著，表明rTMS聯(lián)合運動療法可能通過抑制機體炎癥反應(yīng)，改善患者認知功能，提高治療效果。

綜上所述，rTMS聯(lián)合運動療法可改善患者認知功能，提高治療效果，其機制可能與運動療法可抑制機體炎癥反應(yīng)有關(guān)。