重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法對(duì)抑郁癥患者認(rèn)知功能和血清炎癥細(xì)胞因子水平的影響

（杭州市第七人民醫(yī)院 精神六科，浙江 杭州 310007）

抑郁癥表現(xiàn)為情緒低落，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺行為，對(duì)患者生命健康造成威脅。抗抑郁藥是臨床抑郁癥常用的治療藥物，但該類藥物有2～4周的起效期，無法快速控制抑郁癥狀，導(dǎo)致患者依從性差。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation,rTMS）為一種新興起的物理療法，在抑郁癥的治療中取得良好療效[1]。抑郁癥患者存在認(rèn)知功能障礙，血清炎癥細(xì)胞因子水平升高[2-4]。運(yùn)動(dòng)療法是多個(gè)指南推薦的治療方法，運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生[5-6]。因此本文在常規(guī)抗抑郁藥物治療的基礎(chǔ)上對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行rTMS聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法治療，觀察其對(duì)患者認(rèn)知功能和血清炎癥細(xì)胞因子水平的影響，探討運(yùn)動(dòng)療法在抑郁癥中的可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2018年12月于杭州市第七人民醫(yī)院精神科就診的抑郁癥患者300例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為rTMS組和聯(lián)合組，各150例。rTMS組患者男性68例，女性82例；平均年齡（45.89±9.35）歲；平均病程（9.21±7.16）個(gè)月；平均漢密頓抑郁量表（Hamilton depression scale, HAMD）評(píng)分（26.83±2.21）分。聯(lián)合組患者男性66例，女性84例；平均年齡（46.15±9.18）歲；平均病程（9.08±7.24）個(gè)月；平均HAMD評(píng)分（26.44±2.32）分。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～60歲，HAMD評(píng)分≥20分，抑郁癥首次發(fā)作，入組前未服用過抗抑郁藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神分裂癥、癡呆等其他精神障礙，妊娠及哺乳期女性，癲癇病史，嚴(yán)重軀體疾病，腦器質(zhì)性疾病，非依賴性物質(zhì)或精神活性物質(zhì)所致抑郁，體內(nèi)有金屬物。兩組年齡、性別、病程及HAMD評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意，患者均同意參與研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

患者均給予氫溴酸西酞普蘭片（西安楊森制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：J20171028，規(guī)格20 mg/片）抗抑郁常規(guī)藥物治療，每天20 mg口服。

rTMS組進(jìn)行rTMS治療，采用rTMS儀器（英國Magstim公司）治療，選用10 Hz、90%運(yùn)動(dòng)閾值進(jìn)行刺激，治療時(shí)將rTMS線圈中心放置在左前額葉背外側(cè)并且和頭皮相切，20個(gè)序列/d，刺激4 s/次，治療1次/d，5次/周，共治療4周。

聯(lián)合組在rTMS治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行運(yùn)動(dòng)療法訓(xùn)練，由受過專業(yè)訓(xùn)練的護(hù)士對(duì)患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練指導(dǎo)。根據(jù)患者的特長(zhǎng)愛好選擇合適的訓(xùn)練項(xiàng)目，包括打籃球、慢跑、游泳及騎單車等運(yùn)動(dòng)，給患者制定中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)，每天訓(xùn)練＞30 min，訓(xùn)練5次/周，每周訓(xùn)練時(shí)間＞150 min，訓(xùn)練后心率達(dá)到目標(biāo)心率的40%～60%，目標(biāo)心率=220-年齡數(shù)。訓(xùn)練后及時(shí)上傳相應(yīng)數(shù)據(jù)，根據(jù)患者訓(xùn)練情況調(diào)整方式和運(yùn)動(dòng)量。共訓(xùn)練4周。

1.3 觀察指標(biāo)

HAMD評(píng)價(jià)療效：在治療前及治療4周后，對(duì)患者進(jìn)行HAMD評(píng)分，該量表共17個(gè)評(píng)定項(xiàng)目，包括軀體、精神及情緒等在內(nèi)的抑郁程度，評(píng)分越高表示抑郁程度越嚴(yán)重[7]。治療后HAMD評(píng)分降低≥50%為顯效；治療后HAMD評(píng)分降低25%～＜50%為有效，治療后HAMD評(píng)分降低＜25%為無效。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

采用威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)[8]（Wisconsin card sorting test, WCST）測(cè)定治療前后患者的認(rèn)知功能，WCST由4個(gè)模板、48個(gè)卡片組成，統(tǒng)計(jì)測(cè)驗(yàn)中的隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、總錯(cuò)誤數(shù)及完成分類數(shù)。

采集兩組治療前后外周靜脈血，血清白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）測(cè)定，試劑盒購自美國Sigma公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后HAMD評(píng)分比較

兩組治療前HAMD評(píng)分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.844，P=0.399），兩組治療后HAMD評(píng)分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=16.849，P=0.000），聯(lián)合組低于rTMS組。兩組治療前后HAMD評(píng)分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后HAMD評(píng)分均低于治療前。見表1。

2.2 兩組療效比較

兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.611，P=0.001），聯(lián)合組高于rTMS組。見表2。

表1 兩組治療前后HAMD評(píng)分比較 （n =150，分，±s）

表1 兩組治療前后HAMD評(píng)分比較 （n =150，分，±s）

組別 治療前 治療后 t值 P值rTMS組 26.87±3.12 16.74±2.25 32.253 0.000聯(lián)合組 26.56±3.24 12.43±2.18 44.315 0.000

表2 兩組療效比較

2.3 兩組治療前后WCST評(píng)分比較

兩組治療前WCST各項(xiàng)評(píng)分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后WCST各項(xiàng)評(píng)分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合組WCST隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)、WCST持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)及WCST總錯(cuò)誤數(shù)均高于rTMS組，WCST完成分類數(shù)低于rTMS組。rTMS組治療前后WCST隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)、WCST持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、WCST總錯(cuò)誤數(shù)及WCST完成分類數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.198、7.304、17.154和7.006，均P=0.000）；聯(lián)合組治療前后WCST隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)、WCST持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、WCST總錯(cuò)誤數(shù)及WCST完成分類數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.321、16.131、37.568和 15.753，均P=0.000），兩組治療后WCST隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)、WCST持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)及WCST總錯(cuò)誤數(shù)均高于治療前，WCST完成分類數(shù)低于治療前。見表3。

2.4 兩組治療前后血清炎癥細(xì)胞因子水平比較

兩組治療前血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合組均低于rTMS組。rTMS組治療前后血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.630、15.329及12.688，均P=0.000），聯(lián)合組治療前后血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=13.241、25.047及20.735，均P=0.000），兩組治療后均低于治療前。見表4。

表3 兩組治療前后WCST評(píng)分比較 （n =150，分，±s）

表3 兩組治療前后WCST評(píng)分比較 （n =150，分，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05。

WCST隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù) WCST持續(xù)錯(cuò)誤數(shù) WCST總錯(cuò)誤數(shù) WCST完成分類數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后rTMS組 10.02±3.57 12.13±3.46? 6.53±1.24 7.61±1.32? 16.55±1.57 19.74±1.65? 3.85±1.03 3.06±0.92?聯(lián)合組 10.15±3.42 14.68±3.51? 6.42±1.64 9.16±1.28? 16.57±1.62 23.84±1.73? 3.92±1.12 2.08±0.89?t值 0.322 6.337 0.655 10.324 0.109 21.004 0.563 9.377 P值 0.748 0.000 0.513 0.000 0.913 0.000 0.574 0.000組別

表4 兩組治療前后血清炎癥細(xì)胞因子水平比較 （n =150，±s）

表4 兩組治療前后血清炎癥細(xì)胞因子水平比較 （n =150，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05。

IL-1β/（μg/ml） IL-6/（pg/ml） TNF-α/（pg/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后rTMS組 4.36±0.91 3.58±0.86? 44.25±5.67 34.68±5.13? 33.24±4.35 27.16±3.94?聯(lián)合組 4.42±0.87 3.12±0.83? 43.63±5.72 28.16±4.95? 32.78±4.26 23.07±3.84?t值 0.584 4.714 0.943 11.202 0.925 9.105 P值 0.560 0.000 0.346 0.000 0.356 0.000組別

3 討論

rTMS可通過刺激大腦皮質(zhì)，改變大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞膜電位，影響神經(jīng)電活動(dòng)及腦內(nèi)代謝，引起神經(jīng)元興奮，是一種無創(chuàng)電生理技術(shù)，對(duì)促進(jìn)受損神經(jīng)功能回合和改善抑郁情緒具有一定療效，為治療精神類疾病的重要手段[9]。近年來研究發(fā)現(xiàn)rTMS治療抑郁癥有良好效果[10]。運(yùn)動(dòng)療法副作用少、操作性強(qiáng)且依從性高，可促進(jìn)新陳代謝、興奮神經(jīng)細(xì)胞并改善腦組織血液循環(huán)，從而達(dá)到促進(jìn)身心功能恢復(fù)及發(fā)展、防治疾病的目的[11]。運(yùn)動(dòng)療法在多個(gè)指南中被推薦為抑郁癥的治療手段，在改善抑郁癥狀方面取得良好效果[12-13]。近來研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法的療效更顯著，如經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合運(yùn)動(dòng)治療可促進(jìn)腦梗死偏癱患者的康復(fù)[14]。rTMS聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可影響腦皮層活動(dòng)[15]。本文采用rTMS聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法治療抑郁癥，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患者抑郁癥的治療總有效率高于rTMS組患者，表明聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法可提高rTMS對(duì)抑郁癥的療效。

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，免疫炎癥反應(yīng)在抑郁癥的發(fā)生中發(fā)揮一定作用。免疫功能紊亂在抑郁癥的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，在抑郁癥的發(fā)作過程中，不少神經(jīng)遞質(zhì)可影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能[16]。抑郁癥的發(fā)生也常伴有一定程度的炎癥反應(yīng)，IL-1β、IL-6及TNF-α等促炎因子在抑郁癥的發(fā)生中水平升高。炎癥細(xì)胞因子水平升高可通過血腦屏障，影響抑郁癥患者腦內(nèi)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，從而使患者的精神意識(shí)活動(dòng)異常[17-18]。運(yùn)動(dòng)療法可改善機(jī)體的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，如運(yùn)動(dòng)可影響糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化大鼠Toll樣受體促炎通路[19-20]。運(yùn)動(dòng)療法可影響盆腔炎患者血清炎癥指標(biāo)水平并提高其治療效果[21]。經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法可抑制腦卒中后疲勞患者血清炎癥細(xì)胞因子水平而改善患者的疲勞程度[22]，且血清炎癥因子水平升高和認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切[23-24]。本文對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行rTMS聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法治療，發(fā)現(xiàn)與rTMS組比較，聯(lián)合組患者WCST隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)、WCST持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、WCST總錯(cuò)誤數(shù)升高及WCST完成分類數(shù)降低，血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平降低更顯著，表明rTMS聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法可能通過抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善患者認(rèn)知功能，提高治療效果。

綜上所述，rTMS聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法可改善患者認(rèn)知功能，提高治療效果，其機(jī)制可能與運(yùn)動(dòng)療法可抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)。