胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)治療與非手術(shù)治療的預后分析研究

宋佳鑫，張賢彬，張厚利，馬莉*

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相對罕見，年發(fā)病率為0.48/10萬［1］。與胰腺癌相比，其是一類惰性腫瘤。然而，仍然有50%的患者會出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移［2］，并且最終死于肝轉(zhuǎn)移。即使在疾病的晚期階段，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)展過程也相對無痛并且生長緩慢，其5年生存率超過60%［3］。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的自然疾病進展可導致局部淋巴結(jié)、肝、肺和骨轉(zhuǎn)移，其中，肝轉(zhuǎn)移最常見，據(jù)報道超過60%的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者有肝轉(zhuǎn)移［3］。研究發(fā)現(xiàn)，遠處轉(zhuǎn)移特別是肝轉(zhuǎn)移，是導致患者死亡的一個重要原因［4］。

目前，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者的治療方案仍不確定。有研究表明，即使對于存在肝轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)切除也可以緩解癥狀和改善患者的預后［5］，而其他研究則認為手術(shù)治療并沒有明顯改善患者的生存時間［6］。由于缺乏隨機試驗，沒有足夠的證據(jù)證明手術(shù)治療對長期生存的益處。因此，本研究為了進一步確定原發(fā)性腫瘤切除術(shù)是否影響生存率，分別按T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和分化程度進行分層。探索胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)治療對預后的影響及是否應(yīng)該推薦切除原發(fā)性腫瘤。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2004—2013年SEER數(shù)據(jù)庫中胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的數(shù)據(jù)。納入經(jīng)病理學診斷確診為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者；排除無肝轉(zhuǎn)移、有其他遠處轉(zhuǎn)移、無明確的T分期或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。此外，2例患者由于無隨訪數(shù)據(jù)被排除在本研究之外。本研究最終納入476例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤且肝轉(zhuǎn)移患者。

1.2 提取數(shù)據(jù) 患者的標準人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)包括性別、年齡（≤60、〉60歲）、種族（白色人種、黑色人種、其他）、腫瘤部位（胰頭、體部、尾部等）、組織學分化程度（Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級、不清楚）、治療方式（手術(shù)治療、非手術(shù)治療）。根據(jù)AJCC分期系統(tǒng)進行TNM分期。研究的主要終點是總體生存時間。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法對生存時間進行分析并繪制生存曲線；采用單因素及多因素Cox比例風險模型分析胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者預后的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 476例患者中男259例（54.4%），女217例（45.6%）；年齡20～90歲，平均年齡（60.4±13.6）歲；種族：白色人種376例（79.0%），黑色人種62例（13.0%），其他38例（8.0%）；腫瘤部位：胰頭151例（31.7%），體部61例（12.8%），尾部162例（34.1%），其他102例（21.4%）；T分期：T1期31例（6.5%），T2期192例（40.3%），T3期195例（41.0%），T4期58例（12.2%）；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：有270例（56.7%），無206例（43.3%）；231例患者確定組織學分化程度，其中Ⅰ級105例（45.5%），Ⅱ級52例（22.5%），Ⅲ級58例（25.1%），Ⅳ級16例（6.9%）；治療方式：手術(shù)治療125例（26.3%）（手術(shù)治療組），非手術(shù)治療351例（73.7%）（非手術(shù)治療組）。

2.2 手術(shù)治療組和非手術(shù)治療組一般資料比較 兩組性別、種族分布比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組年齡、腫瘤部位、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學分化程度比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組基線資料和臨床特征比較Table 1 Comparison of baseline and clinical data between the two groups

2.3 兩組生存時間比較 手術(shù)治療組患者中位生存時間為40.6〔95%CI（22.5，29.5）〕個月，非手術(shù)治療組中位生存時間為22.2〔95%CI（14.3，23.6）〕個月，手術(shù)治療組生存時間長于非手術(shù)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=57.649，P=0.001，見圖1）。為進一步確定原發(fā)性腫瘤切除術(shù)是否影響生存率，分別按T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和組織學分化程度進行分層分析，結(jié)果顯示，T1、T2、T3期患者中，手術(shù)治療組生存時間均長于非手術(shù)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.543，P=0.019；χ2=11.494，P=0.001；χ2=34.240，P＜0.001）；T4期患者中，手術(shù)治療組與非手術(shù)治療組生存時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.668，P=0.102，見圖2）。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，手術(shù)治療組生存時間均長于非手術(shù)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=29.392，P＜0.001；χ2=30.722，P＜0.001，見圖3）。組織學分化程度Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級患者中，手術(shù)治療組生存時間均長于非手術(shù)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=18.513，P＜0.001；χ2=11.219，P＜0.001，見圖4）。

圖1 不同治療方式患者總體生存率比較的生存曲線Figure 1 Overall survival curves of patients with surgical treatment and those without

圖2 兩組不同T分期患者總體生存率比較的生存曲線Figure 2 Overall survival curves of patients with surgical treatment and those without by T-stage

圖3 兩組有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者總體生存率比較的生存曲線Figure 3 Overall survival curves of patients with surgical treatment and those without by lymph node metastasis

圖4 兩組不同組織學分化程度患者總體生存率比較的生存曲線Figure 4 Overall survival curves of patients with surgical treatment and those without by grade of histological differentiation

2.4 Cox比例風險回歸模型分析 以患者預后為因變量（賦值：生存=1，死亡=2），以性別（賦值：男=1，女=2）、年齡（賦值：≤60歲=1，〉60歲=2）、種族（賦值：白色人種=1，黑色人種=2，其他=3）、腫瘤部位（賦值：胰頭=1，體部=2，尾部=3，其他=4）、T分期（賦值：T1期=1，T2期=2，T3期=3，T4期=4）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（賦值：有=1，無=2）、組織學分化程度（賦值：Ⅰ級=1，Ⅱ級=2，Ⅲ級=3，Ⅳ級=4，不清楚=5）、治療方式（賦值：手術(shù)治療=1，非手術(shù)治療=2）進行單因素Cox比例風險回歸模型分析，結(jié)果顯示，年齡、腫瘤部位、組織學分化程度、治療方式是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者預后的影響因素（P＜0.05，見表2）。

表2 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者預后影響因素的單因素Cox比例風險回歸模型分析Table 2 Univariate Cox proportional hazards regression analysis on influencing factors for the survival in patients with pancreatic neuroendocrine tumors and liver metastasis

多因素Cox比例風險回歸模型結(jié)果顯示，年齡、組織學分化程度、治療方式是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者預后的獨立影響因素（P＜0.05，見表3）。

表3 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者預后影響因素的多因素Cox比例風險回歸模型分析Table 3 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis on influencing factors for the survival in patients with pancreatic neuroendocrine tumors and liver metastasis

3 討論

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是罕見腫瘤，臨床表現(xiàn)多樣，診療措施較復雜且周期較長。盡管許多胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的自然史特征表現(xiàn)為進展緩慢且具有惰性，但是仍有患者在疾病發(fā)展過程中發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中以肝臟轉(zhuǎn)移最為常見，其次還有腦、骨、肺等部位。由于腫瘤相關(guān)激素分泌，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不僅影響患者的生存期，還會對患者的生命質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。

由于惰性的特征，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常適合手術(shù)切除，原發(fā)性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的手術(shù)治療通常在腫瘤完全切除或術(shù)后腫瘤負荷減少超過90%時切除。然而，由于支持這種治療的報道不一致，肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)治療的益處還沒有完全確定，MAYO等［7］主張對所有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者進行手術(shù)切除原發(fā)性腫瘤，包括肝轉(zhuǎn)移瘤患者，而BETTINE等［8］認為在切除肝轉(zhuǎn)移灶存在的原發(fā)性腫瘤后，沒有顯示任何生存優(yōu)勢。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會（ENETS）的指南表示，不建議切除原發(fā)性無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤［9］。OBERG［10］認為，對于臨床上良性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，無需額外治療的手術(shù)是標準治療方案，選擇手術(shù)治療通常是主要的臨床決策，惡性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床治療更加復雜，可以在不同的疾病階段使用一系列不同的手術(shù)和非手術(shù)的混合療法。

本研究的目的是確認胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者原發(fā)腫瘤的切除對生存期是否有影響。目前基于人群的研究明確了以下兩個問題：（1）年齡、組織學分化程度和是否手術(shù)治療是影響胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者預后的獨立危險因素。（2）建議胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者，特別是年齡在60歲以下的患者，采取手術(shù)治療的方式來改善預后。

本研究結(jié)果表明切除原發(fā)性腫瘤對患者的生存是有益的。在本研究中，26.3%的患者接受了手術(shù)治療，手術(shù)治療組患者與非手術(shù)治療組患者相比，可以顯著延長平均生存時間，降低死亡風險。同樣，NGUYEN等［11］納入了73例患者，其中57%的患者接受了手術(shù)治療，在所有肝轉(zhuǎn)移患者中，手術(shù)切除組5年生存率為60%，未手術(shù)切除組5年生存率為30%（P=0.025）。BERTANI等［3］研究顯示，接受手術(shù)切除的患者預后較好，其5年總生存率為80%，而未接受手術(shù)治療患者的總生存率為61%。

此外，本研究利用大量人群為基礎(chǔ)進行隊列研究，比較手術(shù)治療患者和非手術(shù)治療患者的生存情況。本研究單因素Cox比例風險回歸模型結(jié)果顯示，與位于胰頭部腫瘤相比，位于尾部的腫瘤具有更高的存活率，符合ENETS［9］、NANETS［11］的指導原則。對于位于胰頭部的腫瘤患者，臨床癥狀可能比位于體部或尾部的腫瘤患者更明顯。單因素分析顯示，年齡≤60歲患者較〉60歲患者預后更好，而性別對于患者的預后無差異，與BOUDREAUX［12］研究結(jié)果一致（P=0.510）。此外，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和不同T分期的存在與患者的生存無關(guān)，與其他報道一致［13］。多因素分析結(jié)果顯示，年齡較小、腫瘤分化程度為良好和中等分化、手術(shù)治療是患者預后的獨立保護因素。當考慮外科手術(shù)治療肝轉(zhuǎn)移患者時，這些變量是必不可少的。

本研究分別按照T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和組織學分化程度進行分層，探索原發(fā)性腫瘤切除術(shù)是否影響患者生存率時，發(fā)現(xiàn)亞組分析均顯示接受手術(shù)治療的患者生存時間長于未接受手術(shù)治療的患者，進一步證實接受手術(shù)治療的患者預后更好。對于局部進展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，尤其是有明顯激素相關(guān)癥狀的功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，如藥物治療無法控制癥狀，積極的減瘤手術(shù)對于患者的預后有重要的作用。

本研究存在局限性。首先，本研究中所有患者在診斷時有肝轉(zhuǎn)移，這會產(chǎn)生選擇偏倚，不可切除腫瘤的患者被納入到了非手術(shù)治療組。其次，由于僅將總體生存時間作為研究的終點，因此沒有詳細報道原發(fā)性腫瘤切除后癥狀緩解患者的例數(shù)，以及未比較手術(shù)對癥狀緩解和其他治療方法對患者的影響。

綜上所述，原發(fā)性腫瘤切除提高了生存率。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和不同T分期與生存無關(guān)，而年齡和組織學分化程度對生存率有顯著影響。對于年齡〈60歲的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者，原發(fā)性腫瘤切除術(shù)治療應(yīng)被視為治療策略。

作者貢獻：宋佳鑫、張賢彬進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；宋佳鑫進行研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計學處理，撰寫論文；張賢彬進行數(shù)據(jù)收集；宋佳鑫、馬莉進行結(jié)果的分析與解釋；張厚利、馬莉進行論文的修訂，對文章整體負責，監(jiān)督管理；張厚利負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。