芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭系統(tǒng)評價的再評價*

龐穩(wěn)泰，王虎城，楊豐文，金鑫瑤，李 楠，王可儀，鄭文科

（天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能的異常導(dǎo)致心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙的一組復(fù)雜綜合癥狀，主要臨床癥狀為呼吸困難、活動耐量受限、液體潴留，為各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段[1-2]。據(jù)心力衰竭發(fā)生的時間、速度，分為慢性心力衰竭和急性心力衰竭，而多數(shù)急性心力衰竭患者經(jīng)住院治療后癥狀部分緩解，轉(zhuǎn)入慢性心力衰竭[3]。2018年公布的中國心血管病報告中指出目前中國內(nèi)地罹患心力衰竭的患者已達(dá)450萬人，居心血管疾病的第4位[4]，已成為國內(nèi)醫(yī)療領(lǐng)域不容忽視的問題。

目前治療慢性心力衰竭的藥物以β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）、醛固酮受體抑制劑等藥物為主[5]，能夠有效改善患者癥狀，降低再住院率和病死率，但也存在不良反應(yīng)、多重用藥依從性及經(jīng)濟(jì)學(xué)等問題[6]。中醫(yī)藥在穩(wěn)定病情、改善心功能、提高生存質(zhì)量等方面具有優(yōu)勢，被廣泛地應(yīng)用于慢性心力衰竭的治療[7]。

芪藶強(qiáng)心膠囊是目前臨床廣泛使用的中成藥。主要由附子、黃芪、人參、丹參、葶藶子、澤瀉、紅花、陳皮、玉竹、香加皮、桂枝等11味中藥組成，具有益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫之功效，可用于心力衰竭陽氣虛乏、絡(luò)瘀水停證的治療[8]，并有高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)評價了其臨床價值[9]。

目前已有較多數(shù)量的芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)表，基于發(fā)表文獻(xiàn)的系統(tǒng)評價亦有十余篇。為提高對已發(fā)表系統(tǒng)評價證據(jù)應(yīng)用的正確性，需展開系統(tǒng)評價的再評價[10]。本文從系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)級別兩個方面對芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的系統(tǒng)評價進(jìn)行綜合分析評估，以期為臨床指南制定提供參考信息。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究類型：基于隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價或Meta分析。2）研究對象：符合公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)診斷的慢性心力衰竭患者，年齡、性別、人種均不限。3）干預(yù)措施：系統(tǒng)評價/Meta分析納入隨機(jī)對照試驗(yàn)的干預(yù)措施為芪藶強(qiáng)心膠囊（無論單用或聯(lián)用）。4）結(jié)局指標(biāo)：對納入系統(tǒng)評價/Meta分析的結(jié)局指標(biāo)不作限制。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）非隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價。2）試驗(yàn)組的干預(yù)措施中除芪藶強(qiáng)心膠囊外包含其他中藥。3）數(shù)據(jù)不全且無法獲取得文獻(xiàn)。4）系統(tǒng)評價方案。5）僅有摘要的會議論文。6）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 計算機(jī)檢索中文全文期刊數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫 （SinoMed）、PubMed、The Cochrane Library和Embase數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價。檢索時限為建庫至2019年4月。檢索式以CNKI為例：SU=“芪藶強(qiáng)心”and（SU=“心力衰竭”or SU=“心力衰竭”or SU=“心功能不全”or SU=“陣發(fā)性呼吸困難”or SU=“喘證”）and （SU=“系統(tǒng)評價”or SU=“系統(tǒng)綜述”or SU=“meta 分析”or SU=“薈萃分析”）。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料 提取2名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，首先閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，根據(jù)標(biāo)題和摘要不能確定的，下載全文并進(jìn)行判斷。最后進(jìn)行交叉核對，如有分歧討論解決。

采用預(yù)先制定的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括：1）納入文獻(xiàn)的基本信息，包括作者、發(fā)表年份、納入文獻(xiàn)數(shù)、總體樣本量。2）試驗(yàn)組與對照組的干預(yù)措施。3）納入文獻(xiàn)所使用的質(zhì)量評價工具。4）結(jié)局指標(biāo)。

1.5 質(zhì)量評價

1.5.1 方法學(xué)質(zhì)量評價 以AMSTAR2量表[11]對納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價，根據(jù)“無或僅1個非關(guān)鍵條目不符合，為高質(zhì)量”“超過1個非關(guān)鍵條目不符合，為中質(zhì)量”“1個關(guān)鍵條目不符合并且伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合，為低質(zhì)量”“超過1個關(guān)鍵條目不符合，為極低質(zhì)量”的標(biāo)準(zhǔn)將納入的研究評為高、中、低、極低4個質(zhì)量等級[12-13]。該評價過程由兩名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行，后進(jìn)行交叉核對，如有分歧通過討論解決或通過第3方裁定。

1.5.2 證據(jù)質(zhì)量評價 以GRADE[14]對納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價，以結(jié)局指標(biāo)為證據(jù)個體，根據(jù)偏倚風(fēng)險、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚5個因素對各系統(tǒng)評價的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評估[15]。該評價過程由2名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行，后進(jìn)行交叉核對，如有分歧通過討論解決或通過第3方裁定。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選情況 通過計算機(jī)檢索共得到文獻(xiàn)68篇，剔除重復(fù)后得到文獻(xiàn)34篇。通過閱讀文獻(xiàn)題目及摘要對文獻(xiàn)進(jìn)行初篩得到24篇文獻(xiàn)。閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，最終有15篇系統(tǒng)評價納入研究。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of the articles selection process

2.2 文獻(xiàn)基本特征 納入的15篇文獻(xiàn)均為發(fā)表于中文期刊，發(fā)表年份最早為2010年，最近為2018年。有13篇為芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的評價，有2篇分別明確了疾病亞型。納入隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)最多為79個，最少為7個。樣本量最大為7 119例，最小為403例。有13篇的干預(yù)措施為芪藶強(qiáng)心膠囊與常規(guī)治療聯(lián)用對照常規(guī)治療，有1篇為芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合曲美他嗪與常規(guī)治療聯(lián)用對照曲美他嗪與常規(guī)治療聯(lián)用，有1篇為芪藶強(qiáng)心膠囊單用或聯(lián)合常規(guī)治療對照安慰劑或常規(guī)治療。隨時對照試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量評價工具方面，有13篇運(yùn)用了Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險評估”工具，有2篇運(yùn)用了Jadad量表。納入文獻(xiàn)基本特征詳見表1。

2.3 質(zhì)量評價

2.3.1 方法學(xué)質(zhì)量評價 以AMSTAR2量表對納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價，15篇文獻(xiàn)中有0篇高質(zhì)量，0篇中質(zhì)量，3篇低質(zhì)量，12篇極低質(zhì)量。見表2。關(guān)鍵條目中有3個條目存在明顯問題，分別為條目 2（0%“是”）、條目 4（6%“是”、87%“部分是”）、條目7（47%“是”、47%“部分是”）。非關(guān)鍵條目中有6個條目存在明顯問題，分別為條目3（0%“是”）、條目 8（0%是，87%“部分是”）、條目 10（0%“是”）、條目 12（0%“是”）、條目 14（40%“是”）、條目 16（33%“是”）。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of inclusion studies

表2 AMSTAR 2評價結(jié)果Tab.2 Evaluation results of AMSTAR 2

2.3.2 結(jié)局指標(biāo)及GRADE分級 將15篇文獻(xiàn)的12種結(jié)局指標(biāo)按照GRADE進(jìn)行證據(jù)級別評價，共計證據(jù)個體64個，其中高等質(zhì)量1個，中等質(zhì)量9個，低等質(zhì)量25個，極低等質(zhì)量29個。因偏倚風(fēng)險而發(fā)生的降級為52次，因不一致性而發(fā)生的降級為32次，因間接性而發(fā)生的降級為0次，因不精確性而發(fā)生的降級為18次，因發(fā)表偏倚而發(fā)生的降級為48次，現(xiàn)將各結(jié)局指標(biāo)評價及質(zhì)量評價情況列舉在下。

1）腦利鈉肽（BNP）：10 篇文獻(xiàn)[16，18，20-24，26-27，29]將BNP作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價，10篇文獻(xiàn)均報告芪藶強(qiáng)心膠囊在治療慢性心力衰竭時對降低血漿BNP濃度有較好療效。其中1篇[22]為中質(zhì)量，1篇[24]為低質(zhì)量，8 篇[16，18，20-21，23，26-27，29]為極低質(zhì)量。

2）左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）：11 篇文獻(xiàn)[16，17，20-27，30]將LVEF作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價，11篇文獻(xiàn)均報告芪藶強(qiáng)心膠囊在治療慢性心力衰竭時對改善LVEF有較好療效。其中 1 篇[22]為中質(zhì)量，6 篇[17，20，23-25，30]為低質(zhì)量，4 篇[16，21，26-27]為極低質(zhì)量。

3）左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）：6篇文獻(xiàn)[16，20，23，25，27-28]將 LVEDD 作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價，6篇均報告芪藶強(qiáng)心膠囊對LVEDD的改善有較好療效。其中 1 篇[25]為中質(zhì)量，2 篇[23，38]為低質(zhì)量，3 篇[16，20，27]為極低質(zhì)量。

4）6 min 步行距離（6MWD）：10 篇文獻(xiàn)[16-18，21，24，26-27，30]將6MWD作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價，10篇文獻(xiàn)均報告服用芪藶強(qiáng)心膠囊后患者步行距離優(yōu)于對照組。其中 1 篇[23]為中質(zhì)量，5 篇[16-17，26-27，30]為低質(zhì)量，4 篇[18，21-22，24]為極低質(zhì)量。

5）明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量調(diào)查表（MHFLQ）：4篇文獻(xiàn)[16，22-23，27]將 MHFLQ 作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價，4 篇文獻(xiàn)均報告試驗(yàn)組服用芪藶強(qiáng)心膠囊后MHFLQ評分降低。其中1篇[22]為高質(zhì)量，1篇[23]為低質(zhì)量，2 篇[16，27]為極低質(zhì)量。

6）臨床有效率：6 篇文獻(xiàn)[17，19，23，26-28]將臨床有效率作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價，6篇文獻(xiàn)均報告試驗(yàn)組的臨床有效率高于對照組，其中1篇[17]為中質(zhì)量，4 篇[19，23，26-27]為低質(zhì)量，1 篇[28]為極低質(zhì)量。

7）二尖瓣血流最大流速E峰與A峰比值（E/A值）：2篇文獻(xiàn)[17-18]將E/A值作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價，均報告試驗(yàn)組療效優(yōu)于對照組，2篇均為極低質(zhì)量。

8）氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）：8篇文獻(xiàn)[17-20，22，24，26-27]將 NT-proBNP 作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價，均報告試驗(yàn)組療效優(yōu)于對照組，其中1篇[22]為中質(zhì)量，1 篇[17]為低質(zhì)量，6 篇[18-20，24，26-27]為極低質(zhì)量。

9）NYHA 心功能分級：6 篇文獻(xiàn)[18，21-22，24，29-30]將NYHA心功能分級作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價，均報告試驗(yàn)組療效優(yōu)于對照組，其中2篇[22，24]為中質(zhì)量，4 篇[18，21，29-30]為低質(zhì)量。

10）再住院率：1篇文獻(xiàn)[20]將再住院率作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價，由于其納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)當(dāng)中只有1個研究報告了再住院率，未進(jìn)行Meta分析，僅報告試驗(yàn)組再住院率低于對照組，所以無法進(jìn)行GRADE分級。

11）病死率：1篇文獻(xiàn)[20]將病死率作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價，由于其納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)當(dāng)中只有1個研究報告了病死率，未進(jìn)行Meta分析，僅報告試驗(yàn)組病死率低于對照組，所以無法進(jìn)行GRADE分級

12）不良反應(yīng)：10 篇文獻(xiàn)[16，17，19-22，24，27-28，30]將不良反應(yīng)作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價，其中1篇[16]報道試驗(yàn)組（芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)用常規(guī)治療）不良事件發(fā)生率低于對照組（常規(guī)治療），但并未具體描述。3 篇[17，22，28]報告未發(fā)現(xiàn)不良事件。6 篇[19-21，24，27，30]報告了具體的不良事件為：低血鉀、低血壓、頭昏、惡心、咽炎、皮疹、腹脹、腹部灼熱、上腹部不適、心動過緩、電解質(zhì)紊亂、干咳。

3 討論

本研究納入15篇系統(tǒng)評價，根據(jù)AMSTAR2量表對其方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價，全部系統(tǒng)評價均為低質(zhì)量或極低質(zhì)量，即這些系統(tǒng)評價可能不會/不可能提供準(zhǔn)確而全面的總結(jié)。主要存在以下問題：1）對前期研究方案的重視不足，納入的15篇系統(tǒng)評價均未在制作系統(tǒng)評價前制定并公開前期研究方案。從而增大了系統(tǒng)評價過程中出現(xiàn)偏倚的風(fēng)險，也降低了研究的透明度。2）15篇系統(tǒng)評價均未對研究類型的選擇依據(jù)作出解釋，降低了其科學(xué)性與嚴(yán)謹(jǐn)性。3）對報告系統(tǒng)評價所納研究的基金資助信息重視度不足，未考慮基金資助對隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果的影響。4）忽視了單個研究偏倚風(fēng)險對Meta分析結(jié)果的影響，影響了Meta分析結(jié)果的可信度。5）未報告潛在的利益沖突，影響了對系統(tǒng)評價偏倚的判斷。

根據(jù)GRADE系統(tǒng)對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價，15篇系統(tǒng)評價，共有64個證據(jù)個體，其中有1個高等質(zhì)量（占整體數(shù)量的1.6%），9個中等質(zhì)量（14%），25個低等質(zhì)量（39%），29個極低等質(zhì)量（45.3%），按照GRADE系統(tǒng)中提供的評價標(biāo)準(zhǔn)[31]，有84.3%的結(jié)局具有較強(qiáng)的不確定性，可信度不高。導(dǎo)致此結(jié)果的原因主要在于偏倚風(fēng)險和發(fā)表偏倚（分別導(dǎo)致降級52次和48次）。其納入的臨床試驗(yàn)質(zhì)量不高，在隨機(jī)、盲法、分配隱藏等方面存在問題是造成在偏倚風(fēng)險方面降級的主要原因，因此在進(jìn)行系統(tǒng)評價時應(yīng)注重對納入隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量的嚴(yán)格評價，并在解釋結(jié)果時充分考慮隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量對結(jié)果造成的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)自2013年—2015年有12篇芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的系統(tǒng)評價發(fā)表，除2篇系統(tǒng)評價以不同的亞型為目標(biāo)疾病外，其余各篇系統(tǒng)評價的干預(yù)措施及目標(biāo)疾病無明顯差異，亦未在文中強(qiáng)調(diào)其研究的必要性及差異性。分析其原因在于各系統(tǒng)評價在進(jìn)行前均未進(jìn)行注冊，該信息的缺失導(dǎo)致作者在進(jìn)行系統(tǒng)評價時未察覺到相同的研究正在進(jìn)行，從而造成了重復(fù)研究。

建議今后的系統(tǒng)評價員在進(jìn)行系統(tǒng)評價時應(yīng)注意以下4點(diǎn)：1）提供前期研究方案，可通過在二次研究的注冊平臺（如國際注冊平臺PROSPERO）上進(jìn)行注冊，或在公開刊物上發(fā)表前期方案。2）重視對納入研究類型選擇理由的說明。3）同時應(yīng)在文中描述系統(tǒng)評價納入研究的資金來源，以及系統(tǒng)評價的資金來源與其中潛在的利益沖突，以便讀者判斷其是否會對系統(tǒng)評價產(chǎn)生偏倚。4）對納入隨機(jī)對照試驗(yàn)的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格評價，在納入偏倚風(fēng)險較大的研究時分析單個研究的偏倚風(fēng)險對Meta分析結(jié)果的影響。

綜上所述，本研究共納入15篇芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的系統(tǒng)評價，根據(jù)AMSTAR2量表對其方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價，全部系統(tǒng)評價均為低質(zhì)量或極低質(zhì)量，根據(jù)GRADE系統(tǒng)對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評價，有84.3%的結(jié)果具有較強(qiáng)的不確定性，可信度不高。建議臨床醫(yī)生在參考芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的系統(tǒng)評價進(jìn)行臨床決策時，謹(jǐn)慎結(jié)合臨床具體情況并參考權(quán)威指南進(jìn)行判斷。同時呼吁進(jìn)行高質(zhì)量、符合報告規(guī)范的系統(tǒng)評價，以為芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭提供更有價值的證據(jù)，使之能夠更好地作用于臨床。