小劑量激素聯合免疫抑制劑在Ⅰ、Ⅱ型重癥肌無力患者中的療效觀察及對細胞免疫水平的影響研究①

孫靜潔 王 琪

(蘭州大學第二醫(yī)院,蘭州730000)

重癥肌無力(Myasthenia gravis,MG)是一種由神經、肌肉接頭部位傳遞功能障礙引起的自身免疫性疾病，臨床表現為部分或全身骨骼肌無力或易疲勞，且活動后癥狀加重，經休息后癥狀減輕[1]。數據報道顯示：重癥肌無力患病率為(77～150)/100萬，年發(fā)病率為(4～11)/100萬，女性發(fā)病率略高于男性[2]。臨床研究表明：重癥肌無力發(fā)病機制復雜，普遍認為與自身免疫有關，其嚴重影響患者的身體健康及生活[3]。糖皮質激素(GCS)是MG患者中常用的治療藥物，在多數患者中能取得良好的治療效果，但是部分患者用藥時出現病情加重，再加上長時間大劑量給予GCS藥物，其安全性較低，激素并發(fā)癥較多[4,5]。硫唑嘌呤在體內幾乎全部轉變成6-巰基嘌呤而起作用。它可通過對RNA代謝的干擾而具有免疫抑制作用。如小劑量長期存在于培養(yǎng)基中，可抑制致敏的淋巴細胞在體外的殺傷細胞作用。硫唑嘌呤在重癥肌無力的治療中，尤其是對于類固醇激素治療不佳者，比較多用且有較好的治療效果。目前小劑量激素與硫唑嘌呤片聯合用于重癥肌無力的治療，臨床效果及對細胞免疫水平的影響研究較少[6,7]。因此，本文采用隨機對照方法開展研究，探討小劑量激素聯合免疫抑制劑在Ⅰ、Ⅱ型重癥肌無力患者中的臨床效果及對細胞免疫水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年5月～2018年2月來本院治療的Ⅰ、Ⅱ型重癥肌無力患者84例作為研究對象，電腦抽取隨機數字法分為對照組(n=42)和觀察組(n=42)。納入標準：①符合重癥肌無力診斷標準[8]；②近3個月未給予其他方法治療，能在醫(yī)囑下完成相關檢查、治療。排除標準：①存在藥物禁忌癥或其他硫唑嘌呤片治療禁忌癥；②合并難以控制的高血壓、心臟病、潰瘍病、糖尿病或感染者；③合并精神異?；虬橛袗盒阅[瘤者。本研究均在醫(yī)院倫理委員會監(jiān)管下完成，兩組臨床資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組：給予溴吡斯的明與潑尼松治療。每次取溴吡斯的明(上海中西三維藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020867)60 mg，4次/d口服；醋酸潑尼松(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020675)30 mg，1次/d口服；觀察組：在對照組基礎上聯合硫唑嘌呤治療，予以硫唑嘌呤片(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字 H31021422)每次50 mg，2次/d口服[9,10]。

1.2.2觀察指標 (1)重癥肌無力癥狀評分。采用通用重癥肌無力癥狀評分量表對兩組治療前、治療2周后復視、面肌、咀嚼、吞咽、瞼下垂、發(fā)音、左上肢、右上肢、頭部、左下肢、右下肢及呼吸肌功能進行評估，每項總分100分，得分越高，治療效果越理想[11，12]。(2)細胞免疫水平。兩組治療前、治療2周后次日早晨取空腹靜脈血5 ml，4 500 g離心20 min,血清后采用流式細胞儀測定兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平[12-14]。(3)藥物安全性。統(tǒng)計并記錄兩組治療后消化道癥狀、高血壓、體重異常、感染及高血脂發(fā)生率。

2 結果

2.1兩組重癥肌無力癥狀評分比較 兩組治療前重癥肌無力癥狀評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1；觀察組治療后復視、面肌、咀嚼、吞咽、瞼下垂、發(fā)音、左上肢、右上肢、頭部、左下肢、右下肢及呼吸肌功能評分均高于對照組(P<0.05)，見表2。

2.2兩組T淋巴細胞水平比較 兩組治療前T淋巴細胞水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均低于對照組(P<0.05)；觀察組治療后CD8+水平高于對照組(P<0.05)，見表3。

表1 兩組臨床資料比較

Tab.1 Comparison of clinical data between two groups

Clinical informationObservation groupControl groupt/χ2PGenderMale18171.221>0.05Female2425Age(years)36.79±4.5536.17±4.362.109>0.05Course(years)7.53±1.237.55±1.263.291>0.05Clinical stageRelief period22210.784>0.05Acute phase2021Pathological typingNormal thymus18171.295>0.05Thymic hyperplasia1618Thymoma87

Myasthenia gravis scoreObservation groupBefore treatmentAfter treatmentControl groupBefore treatmentAfter treatmentDiplopia45.39±5.6181.23±7.311)2)45.40±5.6364.35±4.592)Facial muscle46.73±5.6785.34±7.611)2)46.87±5.7164.22±4.342)Chew49.98±6.1279.98±6.621)2)49.91±6.0961.23±4.362)Swallowing43.24±5.3681.09±7.301)2)43.12±5.32 60.22±4.532)Drooping60.11±7.5382.35±6.741)2)60.15±7.5466.41±6.982)pronunciation41.21±5.3580.44±7.291)2)41.20±5.3665.63±6.992)Left upper limb40.87±5.1282.31±7.321)2)41.85±5.1560.34±5.132)Right upper limb47.84±5.7183.29±7.451)2)47.53±5.6871.24±7.312)Head48.22±5.4583.12±7.431)2)48.18±5.4373.69±7.452)Left lower limb50.11±5.9880.22±7.271)2)50.10±5.9568.95±7.282)Right lower limb56.63±7.5183.29±7.471)2)55.77±7.5863.29±7.342)Respiratory muscle function58.32±6.5684.11±7.511)2)56.19±6.4962.78±7.312)

Note：Compared with the control group,1)P<0.05;compared with before treatment,2)P<0.05.

GroupsCD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+Observation groupBefore treatment67.41±5.5343.42±5.3518.85±2.302.30±0.53After treatment56.74±3.4125.63±4.6929.41±4.350.87±0.12t12.18410.89312.18510.834P0.0000.0000.0000.000Control groupBefore treatment67.34±5.5143.12±5.3118.84±2.292.29±0.51After treatment60.86±4.5933.98±5.0923.45±3.311.45±0.32t11.2819.88413.29514.093P0.0000.0000.0000.000tobservation group vs control group10.89315.39512.10512.189Pobservation group vs control group0.0000.0000.0000.000

表4 兩組安全性比較[n(%)]

Tab.4 Comparison of safety between two groups[n(%)]

GroupsnGastrointestinal symptomsHypertensionAbnormal weightInfectionHyperlipidemiaObservation group421(2.38)0(0.00)1(2.38)1(2.38)0(0.00)Control group420(0.00)1(2.38)0(0.00)2(4.76)1(2.38)χ2/1.2940.7810.9980.2852.125P/0.3920.5780.1250.0770.493

2.3兩組安全性比較 觀察組與對照組治療后消化道癥狀、高血壓、體重異常、感染及高血脂發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

3 討論

重癥肌無力發(fā)病機制復雜，普遍認為是一種自身免疫系統(tǒng)疾病，嚴重影響患者健康及生活[15]。目前，臨床上對于重癥肌無力多以藥物治療、血漿置換、手術治療為主，不同治療方法各有優(yōu)缺點，但是患者選擇何種治療方法存在爭議[16，17]。近年來，硫唑嘌呤片在重癥肌無力患者的治療，得到應用，且效果理想。本研究中，觀察組治療后復視、面肌、咀嚼、吞咽、瞼下垂、發(fā)音、左上肢、右上肢、頭部、左下肢、右下肢及呼吸肌功能評分均高于對照組(P<0.05)，由此說明：將硫唑嘌呤片用于重癥肌無力患者的治療中能改善患者癥狀，利于患者恢復。硫唑嘌呤片是重癥肌無力患者中常用的治療藥物，可以通過對RNA代謝的干擾而具有免疫抑制作用，且小劑量藥物即可產生明顯的細胞免疫抑制作用，而大劑量的藥物則能抑制體液免疫[18，19]。臨床研究表明：硫唑嘌呤片用于MG患者中通過抑制相關各細胞因子的產生與表達從而抑制T細胞的活化[20]。硫唑嘌呤片用于重癥肌無力患者中能抑制TNF-α的產生，且硫唑嘌呤片濃度越高，TNF-α表達水平越低[21，22]。臨床上，將小劑量激素聯合硫唑嘌呤片用于重癥肌無力患者的治療中，效果理想，能發(fā)揮不同藥物優(yōu)勢，并且兩種藥物的聯合使用并未增加并發(fā)癥發(fā)生率，藥物安全性較高[23，24]。本研究中，觀察組與對照組治療后消化道癥狀、高血壓、體重異常、感染及高血脂發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明小劑量激素聯合硫唑嘌呤片用于重癥肌無力患者的治療，并發(fā)癥發(fā)生率較低，有助于提高患者依從性和耐受性。

重癥肌無力的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素過程，常伴有免疫水平的異常，由細胞免疫途徑、乙酰膽堿受體抗體途徑介導產生的自身免疫性疾病，患者發(fā)病后機體內T輔助細胞水平、分泌的細胞因子水平將會出現異常，從而造成血清調節(jié)性T細胞介導多種細胞因子、T細胞依賴抗體增高[25]。目前，Tregs在臨床MG發(fā)病中的作用引起醫(yī)學界廣泛關注，CD4+細胞、CD8+T細胞及CD4+/CD8+細胞均被視為Tregs的代表[26，27]。對于正常人而言，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平處于動態(tài)平衡狀態(tài)，但是對于重癥肌無力患者由于機體免疫水平持續(xù)升高，導致機體免疫發(fā)生失衡，表現為CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高及CD8+水平降低[28，29]。臨床上將小劑量激素聯合硫唑嘌呤片用于重癥肌無力患者中，有助于降低患者機體細胞免疫水平，促進患者早期恢復[30]。本研究中，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均低于對照組(P<0.05)；觀察組治療后CD8+水平均高于對照組(P<0.05)，說明小劑量激素聯合硫唑嘌呤片在重癥肌無力患者的治療中有助于調整機體的免疫紊亂，改善患者的病況。

綜上所述，小劑量激素聯合硫唑嘌呤片用于Ⅰ、Ⅱ型重癥肌無力患者的治療中有助于改善患者癥狀，降低細胞免疫水平，并未增加藥物不安全性，值得推廣應用。