注射用血塞通凍干粉針劑聯(lián)合尼可地爾對冠心病心絞痛患者心功能及CD4+/CD8+水平的影響

閆繼鋒 于運(yùn)福 閆 萌 陳小貞 閆 瑞

(阜外華中心血管病醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院心臟中心心血管內(nèi)科，鄭州451450)

冠心病心絞痛是冠心病最常見類型，由冠狀動(dòng)脈血流灌注不足引起，若處理不當(dāng)，可誘發(fā)急性心肌梗死，威脅患者生命健康[1-3]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)是治療冠心病心絞痛的有效方法，但其具有嚴(yán)格介入治療指征，且費(fèi)用較高，臨床應(yīng)用受限。目前藥物仍是治療冠心病心絞痛的一種重要方法。尼可地爾為硝酸鹽煙酰胺衍生物，系鈣通道激活劑，能舒張靜脈與動(dòng)脈血管，改善血流灌注，適用于各種類型心絞痛[4]；注射用血塞通凍干粉針劑是應(yīng)用三七制成的中成藥，可活絡(luò)通脈、活血祛瘀，適用于中風(fēng)、瘀血阻絡(luò)等心腦血管疾病[5]。目前尼可地爾、注射用血塞通凍干粉針劑單一應(yīng)用研究較多，但關(guān)于兩者聯(lián)合應(yīng)用尚缺乏大量資料。本研究選取98例冠心病心絞痛患者，分析注射用血塞通凍干粉針劑聯(lián)合尼可地爾對患者心功能及CD4+/CD8+水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2016年1月～2018年3月我院收治的98例冠心病心絞痛患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(n=49)、觀察組(n=49)，兩組年齡、病程、體質(zhì)量、冠狀動(dòng)脈病變數(shù)量、性別、飲酒、吸煙、美國紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(NYHA)、合并疾病、心絞痛類型等資料均衡可比(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《內(nèi)科學(xué)(8版)》[6]中冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)：伴有心絞痛癥狀；心電圖檢查提示存在心肌缺血；冠脈造影提示存在至少1支冠脈病變；對本研究知情，自愿簽署知情同意書；無自身免疫類疾??；未伴活動(dòng)性出血。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：存在相關(guān)藥物禁忌癥及過敏史者；入組前兩周服用過調(diào)脂、非甾體抗炎等相關(guān)藥物者；合并或既往存在急性心肌梗死者；正在參與其他臨床試驗(yàn)者；伴有藥物無法控制高血壓者；合并惡性心律失常者；服藥依從性較差者。

1.2方法

1.2.1對照組 對于合并基礎(chǔ)疾病患者，予以基礎(chǔ)疾病對癥治療，同時(shí)予以常規(guī)綜合治療：美托洛爾(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H2006 5355)25 mg/次，2次/d；阿司匹林(通化白山藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H22021377)100 mg/次，1次/d；阿托伐他汀(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103151)20 mg/次，1次/d；硝酸異山梨酯片(三才石岐制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H44023866)10 mg/次，3次/d，均為口服給藥。心絞痛發(fā)作時(shí)予以硝酸甘油(哈藥集團(tuán)制藥六廠，國藥準(zhǔn)字H23021574)0.5 mg/次舌下含服。7 d為1個(gè)療程。

表1 兩組臨床資料對比

Tab.1 Comparison of clinical data between two groups

DataControl group(n=49)Observation group(n=49)t/χ2/uPAge55-82(69.55±6.19)54-83(70.14±6.31)0.4670.641Course of disease (year)1-7(3.02±0.92)1-7(3.23±1.01)1.0760.285Body mass (kg)50-81(64.99±7.35)50-80(65.31±7.21)0.2180.828Number of coronary lesions(n)1-3(1.25±0.10)1-3(1.28±0.11)1.4130.161Gender(Male/Female)20/2924/250.6600.417Drinking6(12.24)8(16.33)0.3330.564Smoking5(10.20)3(6.12)0.1360.712NYHA heart function classificationClass Ⅰ19(38.78)20(40.82)0.0570.954Class Ⅱ27(55.10)25(51.02)Class Ⅲ3(6.12)4(8.16)Combined diseaseHypertension6(12.24)4(8.16)0.4460.505Hyperlipidemia5(10.20)7(14.29)0.3800.538Angina pectoris typeLabor angina16(32.65)14(28.57)0.1920.661Spontaneous angina15(30.61)16(32.65)0.0470.828Mixed angina18(36.73)19(38.78)0.0001.000

1.2.2觀察組 在對照組基礎(chǔ)上予以注射用血塞通凍干粉針劑(昆藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20026438)聯(lián)合尼可地爾(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32025656)治療：注射用血塞通凍干粉針劑臨用前加專用溶劑溶解，400 mg/次，以10% 250 ml葡萄糖注射液稀釋后緩慢滴注，1次/d，7 d為1個(gè)療程；尼可地爾5 mg/次，3次/d，口服，7 d為1個(gè)療程。兩組均治療2個(gè)療程。

1.2.3標(biāo)本采集及檢測方法 采集空腹靜脈血5 ml 離心處理(10 min，3 000 r/min)分離血清、血漿后，應(yīng)用流式細(xì)胞儀測定CD3+、CD4+/CD8+水平，應(yīng)用凝固法測定血漿纖維蛋白原(FIB)水平，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定血漿血管性血友病因子(vWF)、D二聚體(D-D)水平，應(yīng)用發(fā)色底物法測定血漿纖溶酶原抑制物-1(PAI-1)、組織型纖溶酶原激活劑(tPA)水平。試劑盒均購于上海超研生物科技，所有操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.2.4療效評定 (1)臨床癥狀療效：根據(jù)心絞痛發(fā)生情況劃分為顯效(心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間降低>90%)、有效(心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間降低60%～90%)、無效(心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間降低<60%)，總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)心電圖療效：根據(jù)心電圖檢查結(jié)果劃分療效為顯效(靜息心電圖恢復(fù)正常)、有效(T波轉(zhuǎn)為直立、ST段改善≥1/2或倒置T波變淺≥1/2)、無效(與顯效、有效標(biāo)準(zhǔn)不相符者)，總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.2.5觀察指標(biāo) (1)臨床癥狀療效、心電圖療效。(2)心功能：治療前后以超聲心動(dòng)圖進(jìn)行檢測，包含心排血指數(shù)(CI)、每搏量(SV)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心房收縮期二尖瓣血流速度比值(E/A)、心排血量(CO)。(3)T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+/CD8+水平。(4)血栓相關(guān)指標(biāo)：FIB、vWF、D-D、PAI-1、tPA水平。(5)血管內(nèi)皮功能指標(biāo)：肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)水平。FMD應(yīng)用超聲技術(shù)檢測，檢測前囑患者安靜休息15 min，暴露左上臂，仰臥位，探頭頻率7.5 MHz，經(jīng)肘橫紋上2～15 cm位置探查肱動(dòng)脈，測量3次血管舒張末期肱動(dòng)脈內(nèi)徑，取平均值記為D0，肘關(guān)節(jié)以止血帶加壓4 min，放氣15～60 s后于同位置相同方法再次測量血管舒張末期肱動(dòng)脈內(nèi)徑，記為D1，F(xiàn)MD=(D1-D0)/D0×100%。

2 結(jié)果

2.1臨床癥狀療效與心電圖療效 觀察組臨床癥狀療效與心電圖療效總有效率分別為95.92%、79.59%，高于對照組77.55%、57.14%(P<0.05)。見表2。

2.2心功能 觀察組治療后CI、LVEF、SV、CO、E/A高于治療前，且高于對照組(P<0.05)。見表3、圖1。

2.3T細(xì)胞亞群水平 對照組治療前后CD3+、CD4+/CD8+水平比較無顯著差異(P>0.05)；觀察組治療后CD3+、CD4+/CD8+水平高于治療前，且高于對照組(P<0.05)。見表4。

2.4血栓相關(guān)指標(biāo) 觀察組治療后FIB、vWF、D-D、PAI-1低于治療前，tPA高于治療前，且各指標(biāo)優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表5。

表2 兩組臨床癥狀療效與心電圖療效比較[n(%)]

Tab.2 Comparison of clinical symptoms and electrocardiogram between two groups[n(%)]

GroupsnClinical symptomatic effectSignificant effectEffectiveInvalidTotal efficiencyElectrocardiogram efficacySignificant effectEffectiveEnvalidTotal efficiencyObservation group4931(63.27)16(32.65)2(4.08)47(95.92)16(32.65)23(46.94)10(20.41)39(79.59)Control group4912(24.49)26(53.06)11(22.45)38(77.55)8(16.33)20(40.82)21(42.86)28(57.14)χ27.1845.709P0.0070.017

圖1 超聲心動(dòng)圖測定心功能Fig.1 Cardiac function measured by echocardiography

圖2 舒張末期肱動(dòng)脈內(nèi)徑Fig.2 End-diastolic brachial artery diameter

TimeGroupsnCI(L/min·m2)LVEF(%)SV(ml)CO(L/min)E/ABefore treatmentObservation group492.56±0.4252.45±6.1268.17±6.814.29±0.450.87±0.09Control group492.51±0.3951.48±5.1467.84±5.734.27±0.510.88±0.08t0.6110.8500.2600.2060.581P0.5430.3980.7960.8370.562After treatmentObservation group493.05±0.4457.61±5.0974.41±5.294.98±0.361.11±0.08Control group492.88±0.3253.50±5.1570.09±5.084.61±0.321.02±0.06t2.1873.9734.1235.3776.300P0.0310.0000.0000.0000.000

GroupnCD3+(%)Before treatmentAfter treatmenttPCD4+/CD8+Before treatmentAfter treatmenttPObservation group4959.16±7.4762.89±6.752.5930.0111.13±0.221.30±0.194.0940.000Control group4958.97±7.8559.01±5.290.0290.9771.11±0.241.15±0.210.8780.382t0.1233.1671.0753.708P0.9030.0020.2850.000

TimeGroupsnFIB(g/L)vWF(%)D-D(mg/L)PAI-1(kU/L)tPA(kU/L)Before treatmentObservation group492.97±0.14210.02±21.222.63±1.298.29±0.870.38±0.04Control group492.95±0.15208.49±16.412.66±1.308.31±0.850.37±0.03t0.6820.3990.1150.1151.400P0.4970.6910.9090.9090.165After treatmentObservation group492.42±0.11181.12±19.881.23±0.894.31±0.970.51±0.03Control group492.69±0.13201.14±16.591.75±0.755.85±1.020.42±0.05t11.0995.4123.1287.65910.804P0.0000.0000.0020.0000.000

GroupsnBefore treatmentAfter treatmenttPObservation group495.60±0.427.69±0.5122.1440.000Control group495.63±0.396.11±0.406.0140.000t0.36617.064P0.7150.000

2.5血管內(nèi)皮功能 兩組治療后FMD均大于治療前，且觀察組升高幅度大于對照組(P<0.05)。見表6、圖2。

3 討論

目前冠心病心絞痛的治療原則是改善心肌血流灌注，緩解患者心絞痛癥狀，預(yù)防血栓形成及病情進(jìn)展。常規(guī)治療如美托洛爾、阿司匹林、阿托伐他汀、硝酸異山梨酯片、硝酸甘油等能在一定程度上改善患者癥狀，但仍存在較大比例患者未取得理想效果。趙勇等[7]研究發(fā)現(xiàn)，以常規(guī)方法治療冠心病患者，治療期間存在10.4%患者發(fā)生急性心肌梗死與死亡事件。因此考慮采用其他藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。尼可地爾是首個(gè)用于臨床的腺苷三磷酸依賴性鉀離子通道開放劑，可促進(jìn)鉀離子外流，通過調(diào)控細(xì)胞電位擴(kuò)張小動(dòng)脈與冠狀動(dòng)脈，降低心臟前后負(fù)荷，改善心肌血供，且其分子式為C8H9N3O4，含有硝酸酯基，亦能舒張靜脈血管[8-10]。尼可地爾兼具舒張兩類血管這一特點(diǎn)使其成為缺血性疾病治療領(lǐng)域重要藥物，并成為臨床研究熱點(diǎn)。Hirose等[11]通過建立動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，尼可地爾可通過縮短QT間期、動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間預(yù)防室性心律失常，并能改善冠狀動(dòng)脈循環(huán)狀況。Zhang等[12]和Zhou等[13]動(dòng)物學(xué)試驗(yàn)表明，尼可地爾可通過打開線粒體ATP敏感性鉀通道抑制黃嘌呤氧化酶和上調(diào)Akt途徑發(fā)揮預(yù)防血管再狹窄作用。劉杲[14]報(bào)道以尼可地爾輔助治療不穩(wěn)定型心絞痛，發(fā)現(xiàn)患者心絞痛發(fā)作頻率與時(shí)間減少。尼可地爾另一作用是拮抗ADP介導(dǎo)血小板聚集，改善纖溶功能，預(yù)防血栓形成[15]。

尼可地爾輔助常規(guī)綜合方案治療冠心病心絞痛擴(kuò)大了受益群體，但仍存在部分患者療效欠佳[16]。中醫(yī)學(xué)治療心腦血管疾病擁有獨(dú)特理論體系與優(yōu)勢，能實(shí)現(xiàn)全身性綜合調(diào)理，近年來受到臨床普遍關(guān)注。關(guān)于冠心病心絞痛中醫(yī)學(xué)早在《素問》中即有記載，“心病者、胸中痛、脅支滿脅下痛”，“有積氣在中，時(shí)害于食，名曰心痹”，《傷寒雜病論》載有，“陽微陰弦，即胸痹而痛”，《類證治裁》載有，“胸痹胸中陽微不運(yùn)，久則陰乘陽位，而為痹結(jié)也”，可見氣滯、血瘀為其發(fā)病病機(jī)。注射用血塞通凍干粉針劑以中藥三七為主要原料，采用現(xiàn)代工藝制作而成，保留了三七活絡(luò)通脈、活血祛瘀優(yōu)點(diǎn)，與三七相比，應(yīng)用方便，具有更大適用性。體外血管生成試驗(yàn)表明，血塞通通過5′腺苷-磷酸激活蛋白激酶(AMPK)和內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)依賴性途徑促進(jìn)血管生成，這有助于改善心肌血流灌注[17]。Wang等[18]通過左前降支動(dòng)脈結(jié)扎手術(shù)誘導(dǎo)大鼠冠心病模型，在手術(shù)后28 d通過超聲心動(dòng)圖評估心臟功能，發(fā)現(xiàn)在缺血性心臟模型中，心臟功能受到嚴(yán)重?fù)p傷，但心肌受傷情況在血塞通治療后得到改善。袁旭毅等[19]以血塞通輔助治療冠心病合并高血脂，發(fā)現(xiàn)患者血脂水平降低。Liu等[20]和Yang等[21]以高效液相色譜法測定血塞通組成成分，發(fā)現(xiàn)三七總皂苷為重要成分。而三七總皂苷已證實(shí)具有抑制血小板聚集、降脂、調(diào)節(jié)與營養(yǎng)神經(jīng)、改善血液供應(yīng)的作用[22-24]。本研究首次聯(lián)合應(yīng)用注射用血塞通凍干粉針劑與尼可地爾，結(jié)果顯示，觀察組臨床癥狀療效與心電圖療效總有效率高于對照組，治療后CI、LVEF、SV、CO、E/A、FMD高于對照組(P<0.05)，提示兩者聯(lián)合應(yīng)用能提高冠心病心絞痛患者心功能與血管內(nèi)皮功能，改善患者心絞痛癥狀，療效顯著。注射用血塞通凍干粉針劑與尼可地爾聯(lián)合一方面可通過擴(kuò)張動(dòng)靜脈血管直接改善心肌血液供應(yīng)，另一方面可從根本上控制冠心病心絞痛發(fā)病危險(xiǎn)因素如血脂代謝異常、血小板聚集等，預(yù)防病情進(jìn)展，故療效較佳。

目前已公認(rèn)動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而血栓形成與動(dòng)脈粥樣硬化相輔相成[25-27]。FIB、vWF、D-D、PAI-1、tPA是機(jī)體血栓相關(guān)指標(biāo)，其中FIB可激活血小板，介導(dǎo)血栓形成；vWF可反映血管內(nèi)皮功能；D-D為血栓形成敏感標(biāo)志物；PAI-1t、tPA是兩個(gè)具有相反生物學(xué)功能的指標(biāo)，前者可抑制纖溶蛋白溶解，后者可促進(jìn)纖溶蛋白溶解[28-30]。本研究在以上研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后FIB、vWF、D-D、PAI-1低于對照組，tPA高于對照組(P<0.05)，提示注射用血塞通凍干粉針劑與尼可地爾聯(lián)合可改善冠心病心絞痛患者血液循環(huán)狀態(tài)，預(yù)防血栓形成，有助于改善冠心病心絞痛患者預(yù)后。

一直以來人們對冠心病病理生理學(xué)變化進(jìn)行大量研究，除高血脂、高血壓、高血糖等因素外，免疫功能紊亂及免疫損傷對病情進(jìn)展作用日益受到重視。尹絹等[31]研究發(fā)現(xiàn)，CD4+、CD4+/CD8+與冠狀動(dòng)脈Gensini評分均呈正相關(guān)。劉洋等[32]報(bào)道指出，冠心病外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與斑塊內(nèi)脂質(zhì)及纖維成分含量具有獨(dú)立的線性相關(guān)性(P<0.05)。本研究在既往研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后CD3+、CD4+/CD8+水平高于治療前，且高于對照組(P<0.05)，提示注射用血塞通凍干粉針劑與尼可地爾聯(lián)合可改善冠心病心絞痛患者免疫功能，這有助于改善患者病情，但其作用機(jī)制有待深入探討。

綜上所述，冠心病心絞痛以注射用血塞通凍干粉針劑與尼可地爾聯(lián)合治療，可提高患者心功能與血管內(nèi)皮功能，改善患者心絞痛癥狀，預(yù)防血栓形成，改善免疫功能，療效顯著。