長鏈非編碼RNA調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞成軟骨分化的研究進(jìn)展

姚楠 李聰聰 宋敏 許學(xué)猛 劉文剛 陳國材 陳國茜 葉國柱

[摘要] 修復(fù)骨關(guān)節(jié)炎（OA）引起的關(guān)節(jié)軟骨損傷一直是關(guān)節(jié)外科的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。近年來間充質(zhì)干細(xì)胞成為了軟骨修復(fù)和細(xì)胞治療方面受人關(guān)注的細(xì)胞。長鏈非編碼RNA（lncRNA）是指一類轉(zhuǎn)錄本長度超過200 nt、不編碼蛋白質(zhì)的RNA。最近的研究表明，lncRNA在間充質(zhì)干細(xì)胞成軟骨分化過程中呈現(xiàn)出明顯的差異表達(dá)，并且在間充質(zhì)干細(xì)胞成軟骨分化過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。本文綜述了lncRNA DANCR、lncRNA HOTAIRM1-1、lncRNA ROCR、lncRNA ZBED3-AS1和lncRNA HIT調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞成軟骨分化的研究，并探討了當(dāng)前研究存在的問題，以期將來為OA的細(xì)胞治療提供參考。

[關(guān)鍵詞] 長鏈非編碼RNA;間充質(zhì)干細(xì)胞;分化;軟骨細(xì)胞

[中圖分類號] R329.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）09（c）-0033-04

Research progress on regulation of long non-coding RNA in differentiation of mesenchymal stem cells into chondrocytes

YAO Nan1? ?LI Congcong2? ?SONG Min2? ?XU Xuemeng3? ?LIU Wengang3? ?CHEN Guocai2? ?CHEN Guoqian2? ?YE Guozhu2

1.Guangdong Provincial Key Laboratory of Research and Development in Traditional Chinese Medicine， Guangdong Province Engineering Technology Research Institute of Traditional Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510095， China; 2.the Fifth Clinical Medical College， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510095， China; 3.Department of Orthopedics， Guangdong Second Traditional Chinese Medicine Hospital， Guangdong Province， Guangzhou? ?510095， China

[Abstract] Repair of articular cartilage injury caused by osteoarthritis （OA） has always been a hotspot and difficult point in joint surgery. Mesenchymal stem cells have become the focus of cartilage repair and cell therapy in recent years. Long non-coding RNA （lncRNA） refers to a class of RNA whose transcript length exceeds 200 nt and does not code for proteins. Recent studies have shown that lncRNA is significantly differentially expressed during the differentiation of mesenchymal stem cells into chondrocytes and plays an important role in the process of the differentiation of mesenchymal stem cells into chondrocytes. This paper reviews the research on regulation of lncRNA DANCR， lncRNA HOTAIRM1-1， lncRNA ROCR， lncRNA ZBED3-AS1 and lncRNA HIT in differentiation of mesenchymal stem cells into chondrocytes， and discusses the existing problems in current studies， in order to provide references for the future cell therapy of OA.

[Key words] Long non-coding RNA; Mesenchymal stem cells; Differentiation; Chondrocyte

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種中老年人常見的退行性疾病，其重要特征是關(guān)節(jié)軟骨的退變和損傷。由于缺乏神經(jīng)分布和血管供應(yīng)，關(guān)節(jié)軟骨一旦受損則很難自我修復(fù)[1]。因此關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)一直是關(guān)節(jié)外科研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）是來源于中胚層的多能干細(xì)胞，具有自我更新和多向分化的潛能[2]，在一定條件下可以定向分化成軟骨細(xì)胞，并在關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)中發(fā)揮重要的作用[3]。

長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一類轉(zhuǎn)錄本長度超過200 nt、不編碼蛋白質(zhì)的RNA，長期以來被認(rèn)為是基因組中的“暗物質(zhì)”。近年來的研究發(fā)現(xiàn)lncRNA可參與多種干細(xì)胞分化和機(jī)體發(fā)育過程，并與RNA、增強(qiáng)子和修飾染色質(zhì)的蛋白質(zhì)復(fù)合物產(chǎn)生復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)[4]，從而影響機(jī)體的生命活動以及疾病的發(fā)生和發(fā)展。最新的研究表明，lncRNA在調(diào)控MSC成軟骨分化過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，可能是關(guān)鍵的調(diào)控位點(diǎn)[5-6]。

1 MSC向軟骨分化的潛能

MSC最早由Friedenstein等[7]于1974年在骨髓中發(fā)現(xiàn)，后來研究表明MSC存在于臍帶、臍血、脂肪及胎盤等多種組織中，具有很強(qiáng)的自我更新和多向分化潛能，在處于適宜的體內(nèi)或體外誘導(dǎo)環(huán)境下可以分化為軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞等。目前，動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均有應(yīng)用MSC修復(fù)軟骨損傷的報道。Zhang等[8]將兔脂肪來源的MSC接種在聚L-谷氨酸和殼聚糖交聯(lián)制備的三維多孔支架材料上，發(fā)現(xiàn)MSC在這種支架材料內(nèi)可自發(fā)地形成細(xì)胞聚團(tuán)，而且這些細(xì)胞聚團(tuán)在支架內(nèi)部能夠有效地進(jìn)行成軟骨分化，并在動物模型中成功修復(fù)了軟骨損傷。Jo等[9]評估了關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體脂肪組織來源的MSC治療OA的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)注射MSC的OA患者在注射6個月后沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)，并且高劑量組患者膝關(guān)節(jié)軟骨缺損部位有透明樣的軟骨出現(xiàn)。Vega等[10]將異體骨髓來源的MSC注射入OA患者的膝關(guān)節(jié)腔，并與注射透明質(zhì)酸的患者比較，術(shù)后跟蹤患者的疼痛、殘疾以及生活質(zhì)量狀況達(dá)1年，核磁共振成像表明注射MSC的患者軟骨缺損得到了更好的修復(fù)。Kim等[11-12]的臨床研究發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)部位的MSC注射和植入均能有助于修復(fù)OA患者膝關(guān)節(jié)的軟骨損傷，并且采用MSC植入的方式比注射效果更好。Pleumeekers等[13]研究發(fā)現(xiàn)人脂肪組織和骨髓來源的MSC可以替代80%的軟骨細(xì)胞而不影響軟骨基質(zhì)的產(chǎn)生及穩(wěn)定性。總體來說，目前基于MSC的細(xì)胞療法應(yīng)用于臨床軟骨損傷修復(fù)治療的病例較少，深入探討MSC成軟骨分化的機(jī)制將有助于臨床OA細(xì)胞療法的完善和優(yōu)化。

2 lncRNA調(diào)控MSC成軟骨分化

lncRNA是最近公認(rèn)的一類非編碼RNA，是RNA聚合酶Ⅱ的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，其占到非編碼RNA的80%以上，但卻是目前研究及了解最少的一類RNA。最新的人類基因組注釋（第20版，GRCh38）鑒定了來自14 470個lncRNA基因的24 489個lncRNA轉(zhuǎn)錄本[5]。根據(jù)它們在基因組中的位置可以分為正義lncRNA、反義lncRNA、雙向lncRNA、基因內(nèi)lncRNA和基因間lncRNA等[14-15]。Wang等[16]首次使用lncRNA芯片檢測了lncRNA在人骨髓MSC成軟骨分化過程中的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有3638個lncRNA出現(xiàn)明顯的差異表達(dá)（倍數(shù)變化>2.0或<-2.0，P < 0.05），其中2166個lncRNA表達(dá)上調(diào)，1472個lncRNA表達(dá)下調(diào)。這些差異表達(dá)的lncRNA可能參與調(diào)控了MSC向軟骨分化，值得深入研究。近年來，關(guān)于MSC成軟骨分化過程中l(wèi)ncRNA的研究還很少，目前主要有關(guān)于lncRNA DANCR、lncRNA HOTAIRM1-1、lncRNA ROCR、lncRNA ZBED3-AS1和lncRNA HIT等的研究。

2.1 lncRNA DANCR調(diào)控MSC成軟骨分化

lncRNA DANCR是一種最早在表皮細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)的高表達(dá)lncRNA，它維持表皮細(xì)胞處于未分化狀態(tài)[17]。研究發(fā)現(xiàn)lncRNA DANCR可以調(diào)控CTNNB1基因的表達(dá)進(jìn)而引起CTNNB1基因下游通路如Wnt通路的改變[18]。由于Sox4促進(jìn)滑膜MSC增殖和軟骨形成，而Sox4可以直接與lncRNA DANCR的啟動子結(jié)合并增加其表達(dá)，因此調(diào)控Wnt通路可能是Sox4誘導(dǎo)lncRNA DANCR進(jìn)而促進(jìn)滑膜MSC增殖和成軟骨分化的一種機(jī)制[19]。深入研究表明lncRNA DANCR直接與myc、Smad3和STAT3 mRNA相互作用以調(diào)控它們的穩(wěn)定性，并且lncRNA DANCR誘導(dǎo)滑膜MSC增殖依賴于myc，促進(jìn)滑膜MSC成軟骨分化與上調(diào)Smad3和STAT3表達(dá)有關(guān)[20]。另外，通過miRNA芯片檢測發(fā)現(xiàn)過表達(dá)lncRNA DANCR的滑膜MSC中miR-1305出現(xiàn)明顯的下降。miR-1305過表達(dá)抑制了lncRNA DANCR誘導(dǎo)的滑膜MSC增殖和成軟骨分化，這表明miR-1305拮抗了lncRNA DANCR的功能。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)TGF-β信號通路中的Smad4是miR-1305調(diào)控的下游靶基因，而Smad4有助于lncRNA DANCR發(fā)揮促進(jìn)滑膜MSC增殖和成軟骨分化的作用。總之，研究表明調(diào)控miR-1305-Smad4軸是lncRNA DANCR促進(jìn)滑膜MSC成軟骨分化的另一種機(jī)制[21]。值得一提的是，研究還發(fā)現(xiàn)lncRNA DANCR在OA軟骨組織中表達(dá)明顯升高，并且可以充當(dāng)miR-216a-5p的競爭性內(nèi)源RNA。lncRNA DANCR可以通過調(diào)控miR-216a-5p/JAK2/STAT3信號通路促進(jìn)OA軟骨細(xì)胞的增殖，抑制細(xì)胞凋亡[22]。綜上所述，lncRNA DANCR不僅是調(diào)控MSC成軟骨分化的重要物質(zhì)，也是直接干預(yù)軟骨細(xì)胞生物學(xué)功能的重要物質(zhì)，有望成為臨床治療OA的一個突破點(diǎn)[23]。

2.2 lncRNA HOTAIRM1-1調(diào)控MSC成軟骨分化

Xiao等[24]在OA軟骨樣本中發(fā)現(xiàn)lncRNA HOTAIRM1-1表達(dá)明顯降低，而miR-125b表達(dá)明顯升高;lncRNA HOTAIRM1-1表達(dá)在誘導(dǎo)MSC成軟骨分化后4 d升高，并在8 d后進(jìn)一步升高，而miR-125b具有相反的表達(dá)變化。這些結(jié)果表明兩者存在反向的表達(dá)。抑制lncRNA HOTAIRM1-1表達(dá)可以抑制MSC增殖，誘導(dǎo)MSC凋亡并且抑制MSC軟骨分化。此外，lncRNA HOTAIRM1-1負(fù)調(diào)控miR-125b的表達(dá)，而miR-125b通過靶向骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2（bone morphogenetic protein receptor 2，BMPR2）調(diào)控MSC增殖、凋亡和軟骨分化。最終結(jié)果表明lncRNA HOTAIRM1-1表達(dá)下調(diào)可能是通過調(diào)控miR-125b/BMPR2軸抑制MSC增殖、誘導(dǎo)凋亡和抑制軟骨分化，并且其可能激活JNK/MAPK/ERK信號通路從而促進(jìn)OA的發(fā)展[24]。以上研究表明lncRNA HOTAIRM1-1是OA發(fā)病以及細(xì)胞療法中一個值得關(guān)注的新靶點(diǎn)。

2.3 lncRNA ROCR調(diào)控MSC成軟骨分化

Barter等[25]通過lncRNA測序，從股骨頸骨折患者髖關(guān)節(jié)軟骨中獲得了許多l(xiāng)ncRNA的轉(zhuǎn)錄本。其中一種調(diào)節(jié)軟骨分化的RNA即lncRNA LOC102723505，也被稱為lncRNA ROCR。已有研究表明Sox9是一種可以調(diào)控軟骨分化的轉(zhuǎn)錄因子[26]。在MSC成軟骨分化過程中，lncRNA ROCR和Sox9表達(dá)均顯著升高。當(dāng)抑制lncRNA ROCR表達(dá)后，Sox9、Col2a1和Acan表達(dá)水平明顯降低，因而推測出lncRNA ROCR可能位于Sox9上游發(fā)揮調(diào)控作用[25]?？傊?，提高lncRNA ROCR表達(dá)有助于MSC的Sox9表達(dá)和軟骨分化，將來可能在軟骨損傷細(xì)胞療法中發(fā)揮作用。

2.4 lncRNA ZBED3-AS1調(diào)控MSC成軟骨分化

基于人骨髓MSC成軟骨分化的lncRNA芯片研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，lncRNA ZBED3-AS1在誘導(dǎo)分化7 d時表達(dá)顯著升高，在14 d時達(dá)到頂峰，并一直持續(xù)到28 d，表明其是骨髓MSC成軟骨分化過程中表達(dá)量最高的lncRNA之一，在早期軟骨分化中起著關(guān)鍵的調(diào)控作用[16]。Ou等[27]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)lncRNA ZBED3-AS1在人滑膜液MSC中的過表達(dá)可通過上調(diào)zbed3表達(dá)，進(jìn)而激活參與軟骨形成的Wnt/β-catenin信號通路來增強(qiáng)軟骨分化的潛能。并且Wnt通路抑制劑DKK1可以逆轉(zhuǎn)lncRNA ZBED3-AS1對軟骨形成的促進(jìn)作用。因而，由于lncRNA ZBED3-AS1在人滑膜液MSC成軟骨分化中發(fā)揮了調(diào)控作用，其可能有助于OA的治療。

2.5 lncRNA HIT調(diào)控MSC成軟骨分化

除了以上關(guān)于成體組織MSC成軟骨分化研究外，在E11小鼠胚胎未分化的四肢MSC中發(fā)現(xiàn)lncRNA HIT存在高表達(dá)，定位于細(xì)胞核內(nèi)，并且形成lncRNA-HIT-p100/CBP復(fù)合體。運(yùn)用siRNA干預(yù)LncRNA HIT表達(dá)會減少四肢MSC凝聚，抑制四肢MSC的軟骨形成。深入研究表明lncRNA HIT siRNA的干預(yù)通過降低H3K27ac或p100活性影響了促軟骨形成相關(guān)基因的表達(dá)，最終抑制了復(fù)合體對軟骨形成的促進(jìn)作用[28]。因此，這些研究結(jié)果表明lncRNA HIT在四肢成軟骨分化過程中發(fā)揮著重要作用。

3 討論

目前運(yùn)用MSC進(jìn)行細(xì)胞治療干預(yù)OA軟骨損傷和修復(fù)成為了熱點(diǎn)。lncRNA是廣泛存在于哺乳動物細(xì)胞中的一類非編碼RNA，近年來人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了其在各種疾病的發(fā)生發(fā)展過程中均扮演了重要角色，并且還發(fā)現(xiàn)lncRNA在調(diào)控MSC成軟骨分化過程中發(fā)揮著重要作用。然而，盡管當(dāng)前l(fā)ncRNA芯片技術(shù)已篩選出MSC成軟骨分化過程中大量明顯差異表達(dá)的lncRNA，但只有其中一小部分lncRNA被研究了，并且相關(guān)研究還不夠深入和全面?？傮w來說，現(xiàn)階段對于lncRNA調(diào)控MSC成軟骨分化的研究還處在初級階段。未來的相關(guān)研究應(yīng)該充分運(yùn)用lncRNA芯片、lncRNA測序以及生物信息學(xué)等新技術(shù)和新方法，從編碼RNA即mRNA、非編碼RNA如miRNA和circRNA等、蛋白及信號通路等水平上對lncRNA進(jìn)行深入研究，找到目標(biāo)lncRNA所參與的分子生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，這樣才能對其有準(zhǔn)確的認(rèn)識[29]。另外，考慮到單一lncRNA的調(diào)控作用有限，有必要考慮組合運(yùn)用lncRNA來發(fā)揮調(diào)控作用[30]?？傊?，研究lncRNA調(diào)控MSC成軟骨分化在關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)中具有重大意義，對lncRNA的深入研究有望推進(jìn)臨床OA細(xì)胞療法的廣泛應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-05-06? 本文編輯：張瑜杰）