ω-3多不飽和脂肪酸對(duì)重型顱腦損傷患者術(shù)后免疫功能影響的研究

湯崇輝　方戰(zhàn)艦　胡益嵐　單鈺棟　童云　陳夢丹　魏曉捷

[摘要] 目的 探討ω-3多不飽和脂肪酸對(duì)重型顱腦損傷患者術(shù)后營養(yǎng)狀況及免疫功能的影響。 方法 采用隨機(jī)數(shù)字法將2017年7月～2018年6月入住本院符合研究條件的82例重型顱腦損傷患者分為兩組：常規(guī)腸內(nèi)營養(yǎng)組（對(duì)照組，40例）和ω-3多不飽和脂肪酸組（ω-3組，42例）。對(duì)照組給予常規(guī)腸內(nèi)營養(yǎng)制劑瑞代，ω-3組給予富含ω-3多不飽和脂肪酸的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑瑞能。分別檢測患者第1天、第4天、第7天和第14天的血清白蛋白、前白蛋白、免疫球蛋白（IgG、IgA和IgM）水平，測定CRP的變化、GCS評(píng)分和感染的發(fā)生率。 結(jié)果 給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持后，兩組患者的血清白蛋白和前白蛋白均有升高，第14天與第1天比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與對(duì)照組相比，ω-3組免疫球蛋白的增加差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者CRP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），ω-3組下降多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者GCS評(píng)分均有改善，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;ω-3組肺部感染的發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 ω-3多不飽和脂肪酸能夠改善重型顱腦損傷患者的營養(yǎng)狀況，促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)，減少患者術(shù)后肺部感染的發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞] 顱腦損傷;腸內(nèi)營養(yǎng);免疫營養(yǎng);ω-3多不飽和脂肪酸;免疫功能

[中圖分類號(hào)] R651.15 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）25-0018-05

Effect of omega-3 polyunsaturated fatty acids on postoperative immune function in patients with severe head injury

TANG Chonghui FANG Zhanjian HU Yilan SHAN Yudong TONG Yun CHEN Mengdan WEI Xiaojie

Department of Neurosurgery， Cixi Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University， Cixi 315300， China

[Abstract] Objective To explore the effect of omega-3 polyunsaturated fatty acids on postoperative immune function in patients with severe head injury. Methods 82 patients with severe head injury treated in our hospital from July 2017 to June 2018 were randomly divided into two groups， the routine enteral nutrition group（control group， 40 cases） and the ω-3 polyunsaturated fatty acid group（ω-3 group， 42 cases）. The control group was given a conventional enteral nutrition preparation， and the omega-3 group was given an enteral nutrition preparation rich in omega-3 polyunsaturated fatty acid. The serum albumin， prealbumin， and immunoglobulin （IgG， IgA， and IgM） levels were measured on day 1， day 4， day 7， and day 14， respectively， and CRP changes， GCS scores， and incidence of infection were measured. Results After administration of enteral nutrition， albumin and prealbumin were increased in both groups. On the 14th day compared with the first day， the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference between the two groups（P>0.05）. The immunoglobulin in ω-3 group was more increased than that in the control group， with the difference statistically significant （P<0.05）. The difference of CRP between the two groups was statistically significant（P<0.05）. The ω-3 group decreased more than the control group， with statistical significance（P<0.05）. The GCS scores of the two groups were improved. There was no significant difference between the two groups（P>0.05）. The incidence of pulmonary infection in the omega-3 group was lower than that in the control group（P<0.05）. Conclusion Omega-3 polyunsaturated fatty acids can improve the nutritional status of patients with severe craniocerebral injury， promote the recovery of immune function， and reduce the incidence of postoperative pulmonary infection.

[Key words] Craniocerebral injury; Enteral nutrition; Immune nutrition; Omega-3 polyunsaturated fatty acid; Immune function

近年來，盡管顱腦損傷患者的預(yù)后有所改善，但重型顱腦損傷患者的死亡率和致殘率仍居高不下[1]。重型顱腦損傷患者術(shù)后常存在意識(shí)及吞咽功能障礙、急性應(yīng)激反應(yīng)、激素分泌及內(nèi)臟功能失衡等代謝紊亂，導(dǎo)致營養(yǎng)不良和免疫功能下降，繼而使患者感染、臟器功能障礙、死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，影響臨床結(jié)局[2]。已有研究發(fā)現(xiàn)，免疫增強(qiáng)型腸內(nèi)營養(yǎng)制劑能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，既能防止免疫功能低下，又能防止出現(xiàn)過度的炎性反應(yīng)，維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，從而進(jìn)一步改善蛋白代謝，維護(hù)腸黏膜屏障，以達(dá)到免疫營養(yǎng)的目的[3]。但免疫營養(yǎng)制劑對(duì)顱腦外傷術(shù)后患者的有效性尚未見系統(tǒng)性研究。本研究主要針對(duì)ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3PUFAs）對(duì)重型顱腦損傷術(shù)后患者免疫功能、炎癥反應(yīng)及肺部感染的發(fā)生率進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2017年7月～2018年6月我院神經(jīng)外科收治的重型顱腦損傷患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床明確診斷的急性重癥顱腦損傷開顱手術(shù)患者;②傷后48 h內(nèi)入院;③術(shù)前GCS評(píng)分[4]4～8分;④年齡18～70歲;⑤患者家屬知情同意參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙瞳散大固定、無自主呼吸者;②嚴(yán)重復(fù)合傷，或主要損傷部位不在顱腦者;③術(shù)中急性腦膨出，血壓需大劑量升壓藥維持或多次開顱手術(shù)者;④基礎(chǔ)臟器疾病，如嚴(yán)重心臟病、肝腎功能異常者;⑤糖尿病及其他影響內(nèi)分泌代謝疾病者;⑥消化道嚴(yán)重器質(zhì)性疾病或腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療禁忌證者;⑦惡性腫瘤者;⑧妊娠期女性[5，6]。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共入組患者82例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)腸內(nèi)營養(yǎng)組（對(duì)照組）和ω-3多不飽和脂肪酸組（ω-3組）。對(duì)照組40例，其中男27例，女13例，年齡（42.6±10.1）歲;術(shù)前格拉斯哥昏迷（GCS）評(píng)分（5.5±1.0）分;腦挫裂傷12例，急性硬膜下血腫7例，腦內(nèi)血腫7例，急性硬膜外血腫8例，急性硬膜下血腫合并腦挫裂傷6例;ω-3組42例，其中男26例，女16例，年齡（43.5±12.4）歲;術(shù)前GCS評(píng)分（5.6±0.9）分;腦挫裂傷11例，急性硬膜下血腫10例，腦內(nèi)血腫7例，急性硬膜外血腫7例，急性硬膜下血腫合并腦挫裂傷7例。兩組間一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均在入院第1天留置鼻胃管，使用營養(yǎng)泵經(jīng)鼻胃管勻速泵入營養(yǎng)液。ω-3組首日給予400 mL的瑞能（華瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20040722）提供腸內(nèi)營養(yǎng)（每100 mL瑞能中含ω-3多不飽和脂肪酸0.3 g），以后每天增加200 mL，至1 000 mL/d。對(duì)照組首日給予400 mL瑞代（華瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20140077）提供腸內(nèi)營養(yǎng)能量，以后每天增加200 mL，至1 000 mL/d。所有患者供給目標(biāo)為25 kcal/（kg·d）?？刂蒲窃冢?.8～10.0）mmol/L。不足的熱量兩組患者均通過中心靜脈給予。所有患者均根據(jù)顱腦創(chuàng)傷指南予以靜脈營養(yǎng)、降顱壓、預(yù)防感染、神經(jīng)營養(yǎng)、預(yù)防癲癇等同質(zhì)化治療[7]。

1.3并發(fā)癥處理

患者出現(xiàn)腹脹或嘔吐，減慢營養(yǎng)液泵入速度，減少泵入總量，可加用胃腸道動(dòng)力藥物?；颊叱霈F(xiàn)腹瀉（稀便>3 次），減慢泵入速度，減少泵入總量?；颊叱霈F(xiàn)上消化道出血，靜脈滴注奧美拉唑（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20083922）40 mg，2次/d。若血性胃內(nèi)容物>100 mL，暫停腸內(nèi)營養(yǎng);若血性胃內(nèi)容物<100 mL，減速泵入，每天查胃內(nèi)容物潛血，直至2次潛血陰性。患者出現(xiàn)胃動(dòng)力不全，若胃液殘留>200 mL，加用甲氧氯普胺（上?，F(xiàn)代哈森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20044996）10 mg肌肉注射治療，若持續(xù)潴留，置入鼻空腸管給予腸內(nèi)營養(yǎng)[8]。

1.4觀察指標(biāo)

兩組患者分別于手術(shù)后第1天、第4天、第7天和第14天測定血清白蛋白、前白蛋白、IgG、IgA、IgM、C-反應(yīng)蛋白的含量（日立全自動(dòng)生化儀7600DDP，日本），評(píng)估GCS評(píng)分，統(tǒng)計(jì)住院期間肺部感染的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)比較采用單因素方差分析，并進(jìn)一步用LSD檢驗(yàn)作兩兩比較;計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清白蛋白的變化比較

經(jīng)腸內(nèi)營養(yǎng)治療，兩組患者的白蛋白均逐步升高，對(duì)照組從第1天的（30.9±5.4）g/L升高到第14天的（35.1±3.4）g/L。ω-3組從第1天的（31.8±3.4）g/L升高到第14天的（34.9±3.0）g/L。兩組第14天與第1天比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），ω-3組與對(duì)照組患者的血清白蛋白比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者血清前白蛋白的變化比較

經(jīng)腸內(nèi)營養(yǎng)治療，兩組患者的前白蛋白均逐步升高，對(duì)照組從第1天的（158.1±11.3）mg/L升高到第14天的（177.9±22.8）mg/L，ω-3組從第1天的（156.5±13.5）mg/L升高到第14天的（179.0±21.9）mg/L。兩組第14天與第1天比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），ω-3組與對(duì)照組患者的血清前白蛋白含量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組患者IgG的變化比較

在治療過程中，對(duì)照組IgG的含量有所下降，第7天與第1天比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余各時(shí)間點(diǎn)與第1天比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;ω-3組IgG的含量有所升高，第14天與第1天比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;在第7天和第14天，ω-3組與對(duì)照組IgG含量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者IgA的變化比較

在治療過程中，對(duì)照組IgA的含量稍有增加，第14天與第1天比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余各時(shí)間點(diǎn)與第1天比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;ω-3組IgA的含量有升高，第4天、第7天和第14天與第1天比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;在第4天、第7天和第14天，ω-3組與對(duì)照組IgA含量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.5 兩組患者IgM的變化比較

在治療過程中，對(duì)照組IgM含量的變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;ω-3組IgM的含量有升高，第7天和第14天與第1天比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;在第7天和第14天，ω-3組與對(duì)照組IgM含量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

2.6 兩組患者CRP的變化比較

兩組患者的CRP均有下降，各時(shí)間點(diǎn)與第1天比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;在第7天和第14天，ω-3組下降多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表6。

2.7 兩組患者GCS評(píng)分的變化比較

兩組患者GCS評(píng)分均有改善，對(duì)照組在第7天和第14天與第1天相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;ω-3組在第4天、第7天和第14天與第1天比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表7。

2.8 兩組患者肺部感染的發(fā)生率

對(duì)照組發(fā)生肺部感染19例，發(fā)生率47.5%;ω-3組發(fā)生肺部感染11例，發(fā)生率26.2%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.010，P<0.05）。

3 討論

顱腦損傷（TBI）是一種常見的神經(jīng)外科疾病，是全球人群致死和致殘的主要原因，并且顱腦外傷術(shù)后患者預(yù)后相對(duì)較差[9]。重型顱腦損傷術(shù)后患者常存在意識(shí)障礙，無法自主進(jìn)食，導(dǎo)致營養(yǎng)不良和免疫功能下降[10]，而患者的營養(yǎng)狀況與感染的發(fā)生密切相關(guān)，重型顱腦損傷術(shù)后患者的營養(yǎng)不良、低蛋白血癥是導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下、易感性增強(qiáng)的重要因素[11]。因此如何有效改善患者營養(yǎng)狀態(tài)，控制低蛋白血癥，維持正常的免疫功能，減少傷后感染率的發(fā)生是目前治療重度顱腦損傷重點(diǎn)。既往營養(yǎng)支持主要通過提供充足的能量和氮源，適應(yīng)機(jī)體代謝需要，維持正常蛋白代謝，以達(dá)到促進(jìn)患者康復(fù)的目的[12]。由于危重患者多存在頑固的高分解代謝，嚴(yán)重的酸堿失衡和水電解質(zhì)紊亂，對(duì)營養(yǎng)底物的利用和耐受程度降低，使傳統(tǒng)營養(yǎng)支持對(duì)重癥患者療效不甚理想，最終造成機(jī)體營養(yǎng)不良和免疫力低下[13]。近年隨著臨床營養(yǎng)學(xué)的發(fā)展和對(duì)機(jī)體代謝規(guī)律的深入研究，提出了免疫營養(yǎng)（immunonutrition）這一概念[14]。其根據(jù)臟器組織不同的代謝特征進(jìn)行代謝調(diào)理，并強(qiáng)調(diào)特殊營養(yǎng)素的營養(yǎng)效應(yīng)，認(rèn)為可通過提供一些特殊營養(yǎng)素，利用其藥理作用達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體代謝和提高免疫功能的目的[15]。將特殊營養(yǎng)素添加到腸內(nèi)營養(yǎng)中的制劑稱之為免疫增強(qiáng)型腸內(nèi)營養(yǎng)制劑（immuneenhancing diets，IEDs），其實(shí)質(zhì)就是通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，既防止免疫功能低下，又防止出現(xiàn)過度的炎性反應(yīng)，即維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)[16]。從而進(jìn)一步改善蛋白代謝，維護(hù)腸黏膜屏障，以達(dá)到免疫營養(yǎng)的目的[17]。目前，免疫營養(yǎng)制劑研究的熱門是ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFAs）。多不飽和脂肪酸包括ω-3PUFAs、ω-6PUFAs和亞油酸，是前列腺素、前列腺環(huán)素、血栓素和白三烯等花生四烯酸代謝產(chǎn)物的前體。ω-3PUFAs在深海魚油中含量豐富，代謝產(chǎn)物主要是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等[18];ω-6PUFAs主要來自大豆、菜籽等植物油，主要為亞油酸，均是細(xì)胞膜磷脂的主要成分;作為花生四烯酸代謝產(chǎn)物的前體，實(shí)驗(yàn)證明ω-6PUFAs和亞油酸能促進(jìn)促炎性反應(yīng)因子如IL-1、TNF-α和IL-6的釋放，而ω-3PUFAs正好相反，可抑制亞油酸轉(zhuǎn)變成花生四烯酸，并且ω-3PUFAs可取代細(xì)胞膜磷脂中的ω-6PUFAs，減少前列腺素、白三烯的形成，從而降低促炎因子的產(chǎn)生，降低超敏反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，減少內(nèi)毒素移位等，因此ω-3是免疫營養(yǎng)劑中的關(guān)鍵成分[19]。

在腫瘤患者圍手術(shù)期或術(shù)后給予ω-3PUFAs強(qiáng)化飲食，可降低IL-1和IL-6的可溶性受體，增加IL-2可溶性受體，延遲超敏反應(yīng)，降低感染率的發(fā)生[20]。對(duì)嚴(yán)重腹部損傷的患者給予含有Gln、Arg和ω-3PUFA的免疫營養(yǎng)液，對(duì)照組給予常規(guī)營養(yǎng)液，發(fā)現(xiàn)使用免疫營養(yǎng)液組的患者敗血癥的發(fā)生率明顯降低，同時(shí)也減少了住院費(fèi)用[21]。研究含Arg、魚油和核苷酸的營養(yǎng)劑對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的SIRS和MOF的影響，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組SIRS時(shí)間縮短和MOF的發(fā)生率顯著降低，膿毒血癥的發(fā)生率也明顯降低[22]。2016年ASPEN重癥患者營養(yǎng)支持治療指南認(rèn)為含免疫調(diào)節(jié)成分配方可以在創(chuàng)傷性腦損傷患者中使用[23]。

血漿蛋白水平是反映機(jī)體蛋白質(zhì)營養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)，不僅可提供客觀的營養(yǎng)評(píng)價(jià)結(jié)果，而且不易受主觀因素影響[24]。常用的指標(biāo)包括血清白蛋白（albumin，Alb）和前白蛋白（prealbumin，PA），并且PA雖由肝細(xì)胞合成，但體積較小、半衰期較短，其濃度的變化能夠早期而敏感地反映肝臟蛋白質(zhì)合成功能，故已作為檢測營養(yǎng)治療效果的指標(biāo)而得到廣泛使用。本研究發(fā)現(xiàn)，給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持后，兩組患者的白蛋白和前白蛋白均有升高，第14天與第1天比較有明顯升高，但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故免疫腸內(nèi)營養(yǎng)制劑與常規(guī)腸內(nèi)營養(yǎng)制劑一樣能滿足重型顱腦損傷患者的營養(yǎng)要求。但早期腸內(nèi)營養(yǎng)液存在一些并發(fā)癥，如嘔吐、胃潴留、腹瀉等，需注意預(yù)防和及時(shí)處理。

IgG、IgA、IgM是體液免疫的常用指標(biāo)，在治療過程中，對(duì)照組IgG、IgA、IgM含量的變化均不明顯，ω-3組IgG、IgA、IgM的含量均有升高，與對(duì)照組比較，ω-3組在第7天和第14天IgG、IgA、IgM的含量有明顯升高。這說明ω-3PUFAs能夠提高免疫球蛋白水平。

CRP是炎癥標(biāo)志物，以糖蛋白的形式存在于血液中，在健康人群血液中水平極低，當(dāng)機(jī)體處于感染、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，CRP顯著升高，且升高程度與損傷程度呈正比，可以用來評(píng)估感染的危重程度及預(yù)后[25]。研究證實(shí)細(xì)菌可經(jīng)過組織學(xué)正常的腸道易位，細(xì)菌及其毒素易位腸外器官可造成毒性遞質(zhì)或細(xì)胞因子釋放。在治療過程中，兩組患者的CRP均有明顯下降，并且ω-3組下降明顯多于對(duì)照組，說明ω-3PUFAs能夠減少炎癥反應(yīng)。同時(shí)研究結(jié)果也顯示，盡管兩組患者的GCS評(píng)分無明顯差異，但ω-3組肺部感染的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。

綜上所述，重型顱腦損傷患者術(shù)后由于早期代謝明顯升高、熱量消耗增加，機(jī)體呈負(fù)氮平衡，免疫功能低下，易導(dǎo)致感染等并發(fā)癥的發(fā)生。給予重型顱腦損傷患者ω-3PUFAs能夠滿足營養(yǎng)需求，保持代謝平衡，糾正免疫異常，減少感染的發(fā)生率。

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（收稿日期：2019-01-10）