微波消融聯(lián)合吉非替尼治療表皮生長因子受體突變晚期肺腺癌

于 波，李春海

(1.桓臺縣人民醫(yī)院腫瘤科，山東 淄博 256400；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院放射介入科，山東 濟(jì)南 250014)

肺癌是目前全世界發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一，通常分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer， SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)，其中NSCLC占80%左右，包括腺癌、鱗癌及大細(xì)胞癌等。近年來，肺腺癌發(fā)病率升高，約占NSCLC的50%[1]。肺腺癌早期無特異性臨床癥狀，確診時多數(shù)已為晚期，失去根治性手術(shù)機(jī)會，單一治療方法各有其局限性，患者總體生存率較低[2]。本研究探討微波消融聯(lián)合分子靶向藥物吉非替尼治療表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor， EGFR)突變的晚期肺腺癌患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月—2018年9月桓臺縣人民醫(yī)院收治的110例EGFR突變晚期肺腺癌患者，男54例，女56例，年齡27～64歲，平均(46.5±17.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)纖維支氣管鏡或穿刺活檢病理明確診斷，具有可測量病灶；臨床分期為ⅢB期或Ⅳ期(排除可手術(shù)的寡轉(zhuǎn)移)，不能手術(shù)切除；高通量測序證實(shí)存在EGFR突變(包括G719/A/C/S、19外顯子插入缺失、L858R、L861Q突變等)；患者體力狀況評分0～2分，預(yù)計(jì)生存期>3個月。排除血液系統(tǒng)疾病、急性心腦血管疾病、嚴(yán)重精神疾病及肝腎功能不全等患者。

采用隨機(jī)數(shù)字法將110例患者分為治療組和對照組，每組55例，2組患者性別、年齡及腫瘤最大徑、臨床分期、分化程度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0．05)，見表1。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Somatom 64排CT機(jī)為引導(dǎo)設(shè)備，管電流250 mAs，管電壓120 kV。對治療組行CT引導(dǎo)下微波消融肺部腫瘤聯(lián)合吉非替尼(Gefitinib，AstraZeneca，國藥準(zhǔn)字J20100014)治療。于微波消融前5 min肌內(nèi)注射鎮(zhèn)痛藥物及止吐藥物取選取適當(dāng)體位，根據(jù)CT所示腫瘤大小、形態(tài)確定消融點(diǎn)數(shù)量及部位；常規(guī)消毒皮膚，將消融針穿入消融部位，與微波治療儀連接后加熱，根據(jù)腫瘤位置、大小等具體情況確定治療時間及功率；操作結(jié)束后關(guān)閉治療儀，拔出體內(nèi)電極針；2～3天后給予口服吉非替尼[250 mg/(次·天)]。對照組僅口服吉非替尼[250 mg/(次·天)]治療。2組均給予長期口服吉非替尼，至病情進(jìn)展或患者不良反應(yīng)嚴(yán)重時停用。

對存在顱腦多發(fā)轉(zhuǎn)移者給予全腦放射治療，對骨轉(zhuǎn)移者根據(jù)具體情況給予相應(yīng)治療(放射治療、骨水泥等)。治療期間監(jiān)測2組患者血液生化指標(biāo)，定期檢測心電圖及胸部CT，如出現(xiàn)并發(fā)癥、不良反應(yīng)，則給予相應(yīng)治療。

1.3 指標(biāo)觀察 統(tǒng)計(jì)并對比2組療效及不良反應(yīng)。所有患者均于治療6個月后復(fù)查CT進(jìn)行療效評價，療效評價參照實(shí)體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)(2000年)，分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、穩(wěn)定(stable disease, SD)、進(jìn)展(progressive disease, PD)。有效為CR+PR，疾病控制為CR+PR+SD。統(tǒng)計(jì)治療6個月期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如皮疹、腹瀉、肝腎功能異常、胸痛、發(fā)熱和氣胸等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療6個月后，治療組CR 12例、PR 32例、SD 7例、PD4例，臨床有效率為80.00%(44/55)，疾病控制率92.73%(51/55)，見圖1；對照組CR 9例、PR 24例、SD 10例、PD 12例，臨床有效率為60.00% (33/55)，疾病控制率78.18%(43/55)；治療組臨床有效率及疾病控制率均高于對照組(χ2=5.238、4.681，P=0.022、0.031)。

表1 2組患者一般資料比較

圖1 治療組患者，男，46歲，低分化腺癌(T4N2M0，ⅢB期) A.治療前CT圖像； B.雙針60 W多點(diǎn)微波消融； C.消融治療6 min后，病灶中心可見低密度區(qū)； D.消融治療后1個月，CT示病灶縮小，空洞形成； E.消融治療后3個月，CT示腫瘤空洞較前增大，其內(nèi)可見壞死，周邊強(qiáng)化； F.消融治療后6個月，CT示腫瘤壁明顯變薄，內(nèi)有大空洞形成，療效評價PR

治療期間，治療組出現(xiàn)5例氣胸(4例少量氣胸，未予特殊處理，1例胸腔閉式引流24 h后恢復(fù)正常)，咯血8例、胸痛8例、發(fā)熱14例、皮疹23例、腹瀉8例、肝功能異常6例；對照組未見氣胸，咯血3例、胸痛5例、發(fā)熱3例、皮疹25例、腹瀉7例、肝功能異常7例；治療組氣胸、咯血、胸痛及發(fā)熱發(fā)生率均高于對照組(χ2=5.238、4.352、5.434、8.419，P=0.022、0.037、0.041、0.004)，但2組腹瀉、皮疹、肝功能異常例數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.077、0.148、0.087，P=0.781、0.701、0.768))。

3 討論

肺癌患者5年生存率不足20%[3]，初診時多已是晚期病變而失去手術(shù)治療機(jī)會，臨床通常采用放射治療、化學(xué)治療、靶向治療、免疫治療及消融等措施來控制腫瘤進(jìn)展。將消融等局部治療方法與全身治療相結(jié)合，進(jìn)而提高治療效果、改善患者生活質(zhì)量并延長生存期，是臨床治療的主要目標(biāo)和發(fā)展方向。本研究探討CT引導(dǎo)下微波消融聯(lián)合分子靶向藥治療EGFR突變的晚期肺腺癌的臨床療效。

EFGR在人體內(nèi)廣泛表達(dá)，在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。吉非替尼作為一種EFGR-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinas inhibitor, EGFR-TKI)，通過競爭EGFR催化區(qū)域上的Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)而阻斷EGFR磷酸化，抑制腫瘤細(xì)胞生長、增殖及血管形成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[4-5]。對于存在EGFR突變的腫瘤患者，目前建議采用EGFR-TKI進(jìn)行治療。既往研究[6-7]顯示，口服吉非替尼治療EGFR突變的晚期肺腺癌(ⅢB～Ⅳ期)的有效率為50%～66%。

微波消融是在影像學(xué)技術(shù)引導(dǎo)定位下將消融針置入消融部位，通過微波治療儀使組織中的水分子高速振動進(jìn)而產(chǎn)生熱能，組織中心溫度可迅速上升至110℃，邊緣組織溫度則可達(dá)60℃，使細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)變性壞死。作為一種微創(chuàng)治療技術(shù)，微波消融對于無法手術(shù)的肺癌患者是安全、有效的局部治療手段[8-9]，其常見并發(fā)癥包括胸痛、氣胸、咯血及發(fā)熱等。出現(xiàn)胸痛的主要原因是治療過程中損傷了胸膜，以及消融腫瘤組織及正常肺組織凝固性壞死產(chǎn)生炎性刺激等。治療后發(fā)生氣胸的主要原因是穿刺造成的肺及胸膜損傷，術(shù)后患者呼吸動度過大或劇烈咳嗽也可導(dǎo)致氣胸。張肖等[10]對102例肺腺癌患者的128個肺轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行消融，僅極少數(shù)出現(xiàn)大量氣胸者需要進(jìn)行胸腔閉式引流，而少量氣胸、胸痛、發(fā)熱等癥狀經(jīng)對癥治療后會很快緩解。本研究治療組中，5例在穿刺過程中出現(xiàn)氣胸，其中4例為少量氣胸，1例于胸腔閉式引流24 h后恢復(fù)正常；胸痛8例、咯血8例、發(fā)熱14例，經(jīng)對癥處理后均于48 h內(nèi)恢復(fù)正常；雖然并發(fā)癥發(fā)生率總體高于對照組，但均在可控范圍內(nèi)，提示微波消融治療的安全性較好。本研究2組皮疹、腹瀉及肝功能異常發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮為應(yīng)用吉非替尼所致。

張晶等[11]應(yīng)用物理消融、化學(xué)消融以及放射性粒子植入聯(lián)合治療肺癌， 6個月后PR率為88.46%，疾病控制率達(dá)94.87%，療效顯著。本研究中經(jīng)微波消融聯(lián)合吉非替尼全身治療6個月后治療有效率為80.00%，疾病控制率為92.73%，臨床效果較好，優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用吉非替尼治療。微波消融術(shù)是一種有效的局部治療手段，消融后原發(fā)腫瘤細(xì)胞活性降低、壞死，腫瘤負(fù)荷下降，患者免疫抑制被解除[12]；微波消融還可影響某些腫瘤生長因子的水平，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫[13]，壞死的腫瘤組織釋放可溶性腫瘤抗原，后者刺激機(jī)體產(chǎn)生特異的免疫抗體，提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能[14-15]，聯(lián)合應(yīng)用吉非替尼后有效率提高。

本研究的局限性：樣本量較少，病例選擇可能存在人為選擇偏倚；觀察時間較短，未統(tǒng)計(jì)無進(jìn)展生存時間及總生存期。

綜上所述，CT引導(dǎo)下微波消融局部治療聯(lián)合吉非替尼全身治療可提高對于EGFR突變晚期肺腺癌患者的近期治療效果，是一種安全、有效、值得推廣使用的臨床治療模式，但其遠(yuǎn)期治療效果及對患者總生存期的影響尚需進(jìn)一步觀察。