TACE聯(lián)合小劑量阿帕替尼治療肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓

肖全平，牛煥章，高萬(wàn)勤，楊 海，李東民，杜廷偉，王 彤

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入科，河南 洛陽(yáng) 471000)

門靜脈癌栓是肝細(xì)胞癌(hepatcellular carcinoma， HCC)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，在HCC患者中發(fā)病率約20%～70%[1]。原發(fā)性HCC合并門靜脈癌栓是目前臨床治療的難點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者生存期，如不積極治療，平均生存期僅6個(gè)月左右[2]?，F(xiàn)有的治療方法主要為外科手術(shù)切除、射頻消融、粒子植入、TACE、放射治療、門靜脈支架置入等，但治療效果并不理想?？刂颇[瘤及癌栓進(jìn)展是延長(zhǎng)患者生命的關(guān)鍵。根據(jù)巴塞羅那臨床肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer， BCLC)[3]和2017版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范[4]，HCC合并門靜脈癌栓的推薦治療方案為TACE、外科手術(shù)切除、放射治療及靶向藥物治療。本研究探討對(duì)臨床不可切除的原發(fā)性HCC合并門靜脈癌栓患者采用TACE聯(lián)合小劑量阿帕替尼治療的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年7月—2017年12月90例就診于我院的臨床不可切除原發(fā)性HCC合并門靜脈癌栓患者，男51例，女39例，年齡78～43歲，平均(55.6±3.1)歲。門靜脈癌栓位于門靜脈左支28例，右支40例，同時(shí)累及左支與右支17例，位于門靜脈主干5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診原發(fā)性HCC；②肝功能Child分級(jí)為A或B級(jí)；③上腹部增強(qiáng)CT證實(shí)門靜脈癌栓形成(圖1A、1B)，但有豐富側(cè)支循環(huán)；④無(wú)法接受外科手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月；②門靜脈主干完全阻塞且側(cè)支循環(huán)少；③血小板<60×109/L；④近1個(gè)月內(nèi)有臟器出血；⑤凝血功能障礙，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)>2.5；⑥心、肺、腎等重要臟器功能不全；⑦碘對(duì)比劑過(guò)敏。將90例患者隨機(jī)分為2組，治療組38例給予TACE聯(lián)合小劑量阿帕替尼治療，對(duì)照組52例行單純TACE治療。2組患者基線資料見表1。

1.2 儀器與方法

1.2.1 對(duì)照組 采用Simmens Biplannar Artiz DSA機(jī)引導(dǎo)TACE治療。常規(guī)雙側(cè)腹股溝區(qū)消毒、鋪巾，局部麻醉。于右側(cè)腹股溝股動(dòng)脈搏動(dòng)最明顯處，采用Seldinger技術(shù)穿刺，置入5F導(dǎo)管鞘(泰爾茂，日本)，經(jīng)鞘將5F RH導(dǎo)管(Cook公司)置于腸系膜上動(dòng)脈，行間接門靜脈造影，觀察門靜脈通暢情況及血流方向。而后行腹腔干造影，觀察肝總動(dòng)脈、脾動(dòng)脈、胃左動(dòng)脈。再將5F RH導(dǎo)管置于肝總動(dòng)脈，造影尋找腫瘤供血?jiǎng)用}及其分支血管(圖1C)。必要時(shí)加行膈動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈及腎上腺動(dòng)脈造影。以導(dǎo)管、微導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血?jiǎng)用}血管后，分別緩慢灌注50 ml稀釋的糖化奧沙利鉑(0.1 g)及50 ml稀釋的水化5-氟尿嘧啶(0.5 g)，灌注時(shí)間>10 min；而后先采用10 ml碘化油及20 mg表阿霉素混合成的乳化劑進(jìn)行栓塞，再用栓塞微球進(jìn)一步栓塞，前向血流停止視為栓塞終點(diǎn)(圖1D)，結(jié)束TACE治療。

表1 2組患者基線資料比較

1.2.2 治療組 TACE治療方法同前?；颊哂谥委熀蟮?天開始口服阿帕替尼，每日劑量250 mg。

1.3 療效評(píng)價(jià) 術(shù)后進(jìn)行隨訪，隨訪終點(diǎn)至患者死亡；記錄患者術(shù)后生存情況。分別于術(shù)后1、3、6、12、24個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)CT(圖1E)，參照改良實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST)[5]評(píng)估療效：①完全緩解(complete response， CR)，腫瘤完全消失；②部分緩解(partial response， PR)，腫瘤體積較治療前縮小>50%；③穩(wěn)定(stable disease， SD)，腫瘤體積較治療前增大≤25%或縮小≤50%；④進(jìn)展(progressive disease， PD)，腫瘤體積較治療增大>25%。計(jì)算治療有效率，有效率(%)=CR+PR/(CR+PR+SD+PD)×100%。此后每1、3、6、12、24個(gè)月復(fù)查一次增強(qiáng)CT。并分別于治療前及治療后1、3、6、12個(gè)月進(jìn)行甲胎蛋白檢測(cè)。隨訪期間如發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)則再次進(jìn)行介入治療。

記錄術(shù)后并發(fā)癥情況。并根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute, NCI)癌癥常見毒性反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(即NCI CTC v4.0)[6]；如有其中未列出的指標(biāo)，則判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：1級(jí)，僅有不舒服感覺但不影響正?；顒?dòng)；2級(jí)，感覺不舒服且影響正?；顒?dòng)；3級(jí)，不能正?；顒?dòng)或工作；4級(jí)，致殘或致死。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，以Log-rank法比較2組間生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2組患者TACE治療的技術(shù)成功率均為100%。對(duì)治療組累計(jì)介入栓塞75次，每例患者(1.87±0.14)次；對(duì)照組累計(jì)介入栓塞198次，每例患者(3.81±0.68)次。術(shù)后平均隨訪時(shí)間為(18.68±4.02)個(gè)月。

2組間治療前甲胎蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=20.15，P=0.08)，而治療后1、3、6、12個(gè)月治療組甲胎蛋白水平均較對(duì)照組均明顯下降(P均<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療前后甲胎蛋白水平比較(±s， μg/L)

表2 2組患者治療前后甲胎蛋白水平比較(±s， μg/L)

組別治療前治療后1個(gè)月治療后3個(gè)月治療后6個(gè)月治療后12個(gè)月治療組(n=38)14 302.15±20.193 123.00±11.19710.12±3.1915.29±2.0323.76±1.05對(duì)照組(n=52)15 690.13±20.197 609.05±1.56 3 210.06±1.191 210.00±1.193 018.13±0.19t值20.152.391.571.391.02P值0.080.010.010.010.01

圖1患者男，56歲 HCC合并門靜脈癌栓 A.上腹部增強(qiáng)CT動(dòng)脈期示肝右后葉HCC； B.門靜脈期可見門靜脈右支癌栓形成(箭)； C.TACE術(shù)中造影示HCC腫瘤染色明顯，血供豐富，血管湖形成(箭)，門靜脈右支癌栓亦可見染色(箭頭)； D.以碘化油及表阿霉素乳化劑栓塞后，再用100～300 μm微球栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，造影示碘油沉積良好，腫瘤染色消失； E.TACE聯(lián)合小劑量阿帕替尼治療6個(gè)月后復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT示碘化油沉積良好，腫瘤明顯縮小2組間術(shù)后不同時(shí)間療效差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05,表3)。治療組術(shù)后1、3、6、12、24個(gè)月腫瘤治療有效率分別為89.47%(34/38)、84.21%(32/38)、78.95%(30/38)、34.21%(13/38)和10.53%(4/38)；而對(duì)照組僅為75.00%(39/52)、67.31%(35/52)、25.00%(13/52)、3.85%(2/52)和19.23%(10/52)。治療組生存期為15～30個(gè)月，平均(17.12±1.55)個(gè)月；對(duì)照組生存期為13～25個(gè)月，平均 (14.21±2.13)個(gè)月；2組患者生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.85，P=0.01，圖2)。

表3 術(shù)后隨訪療效評(píng)價(jià)結(jié)果(例)

注：治療組38例中，隨訪至術(shù)后1、3、6、12個(gè)月時(shí)均無(wú)死亡病例，術(shù)后24個(gè)月死亡15例；對(duì)照組52例中，隨訪至術(shù)后1、3、6、12個(gè)月時(shí)均無(wú)死亡病例，術(shù)后24個(gè)月死亡30例

2組中均無(wú)肝膿腫、肝性腦病、肝衰竭等嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生；患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況見表4。腹痛在對(duì)照組中發(fā)生率最高，為96.15%(50/52)；而轉(zhuǎn)氨酶升高在治療組中最為常見，占92.11%(35/38)。除惡心、嘔吐(χ2=9.13，P=0.35)外，治療組其他不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組(P均<0.01)。

圖2 TACE聯(lián)合小劑量阿帕替尼治療HCC合并門靜脈癌栓患者生存曲線

3 討論

門靜脈癌栓作為HCC的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，如不積極治療，將嚴(yán)重威脅患者生命[7]。HCC合并門靜脈癌栓的治療是臨床難題，總體治療效果差，外科手術(shù)切除是目前首選治療方法，但多數(shù)HCC起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)[8]。TACE是治療中晚期HCC的有效方法，通過(guò)栓塞腫瘤及癌栓的供血?jiǎng)用}，達(dá)到控制腫瘤生長(zhǎng)的目的。但TACE治療也存在栓塞不徹底或術(shù)后腫瘤新生血管形成，從而影響療效的可能[2]。腫瘤新生血管提供的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可為腫瘤細(xì)胞再生、腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移提供基礎(chǔ)[9]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-2(vascular endothelial growth factor-2， VEGF-2)與腫瘤復(fù)發(fā)關(guān)系密切[10]。阿帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用是抑制腫瘤血管生成。阿帕替尼在人體生物利用度高，安全性良好，其對(duì)多種類型腫瘤的控制作用已被證實(shí)[11]。一項(xiàng)臨床Ⅱ期研究[12]表明阿帕替尼對(duì)晚期HCC患者具有潛在生存獲益，將121例患者隨機(jī)分配至阿帕替尼每日劑量850 mg組和750 mg組，結(jié)果顯示中位生存期分別為9.7個(gè)月和9.8個(gè)月，腫瘤治療有效率分別為48.57%和37.25%。本研究隨訪發(fā)現(xiàn)治療組術(shù)后1、3、6、12、24個(gè)月腫瘤有效控制率為89.47%(34/38)、84.21%(32/38)、78.95%(30/38)、34.21%(13/38)和10.53%(4/38)；而同期對(duì)照組分別為75.00%(39/52)、67.31%(35/52)、25.00%(13/52)、3.85%(2/52)和19.23%(10/52)。治療組優(yōu)于對(duì)照組，分析原因?yàn)門ACE術(shù)后口服阿帕替尼抑制腫瘤血管再生、抑制腫瘤復(fù)發(fā)。

表4 2組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況(例)

絕大部分HCC腫瘤及其合并門靜脈癌栓由動(dòng)脈血管滋養(yǎng)，通過(guò)增強(qiáng)CT掃描可發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象[13]，這亦可能是TCAE術(shù)后口服阿帕替尼后癌栓趨于穩(wěn)定的原因之一。本研究口服阿帕替尼后TACE平均治療次數(shù)為(1.87±0.14)次，且腫瘤及門靜脈癌栓趨于穩(wěn)定，而單純TACE的平均治療次數(shù)為(3.81±0.68)次，且術(shù)后腫瘤易復(fù)發(fā)、門靜脈癌栓有進(jìn)展趨勢(shì)，其主要原因?yàn)樾g(shù)后腫瘤新生血管形成，也可能與頻繁TACE治療刺激腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移有關(guān)。頻繁的TACE治療會(huì)引起肝臟儲(chǔ)備下降，致使肝功能惡化。因此，在控制腫瘤進(jìn)展的前提下，應(yīng)盡量減少TACE治療次數(shù)。甲胎蛋白是HCC較為特異的指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后1、3、6、12個(gè)月，治療組較對(duì)照組甲胎蛋白水平均明顯下降，且治療組患者術(shù)后生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，表明TACE術(shù)后小劑量阿帕替尼治療較單純TACE治療的中遠(yuǎn)期療效更好,與金鑫荔等[14]的研究報(bào)道相符。

但阿帕替尼為多靶點(diǎn)抗腫瘤靶向藥，不良反應(yīng)較多，其中以高血壓、手足綜合征、蛋白尿較常見[15-17]。阿帕替尼的常規(guī)劑量為每日500 mg，但其不良反應(yīng)致使部分HCC患者尤其是老年HCC患者無(wú)法適應(yīng)。研究[18]報(bào)道，每日分2次口服阿帕替尼500 mg(每次250 mg)的患者中治療相關(guān)3級(jí)以上高血壓、手足綜合征、蛋白尿發(fā)生率為4.5%、8.5%、2.3%；本研究中，治療組患者口服小劑量阿帕替尼(每日250 mg)，上述3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為2.63%(1/38)、5.26%(2/38)、0。小劑量阿帕替尼骨髓抑制致使紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板減少的發(fā)生率分別為57.89%(22/38)、34.21%(13/38)、55.26%(21/38)，其中3級(jí)以上的發(fā)生率為10.53%(4/38)、2.63%(1/38)、5.26%(2/38)，通常1級(jí)或2級(jí)的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀均可緩解，但對(duì)發(fā)生3級(jí)以上不良反應(yīng)者需暫時(shí)停藥觀察，如癥狀緩解可繼續(xù)口服原始劑量，如無(wú)緩解則終止用藥；對(duì)于重度骨髓抑制，尤其血小板低于50×109/L者，應(yīng)立即停藥。

本研究發(fā)現(xiàn)小劑量阿帕替尼亦有明顯抑制腫瘤作用，且多數(shù)術(shù)后不良反應(yīng)較為輕微，3級(jí)以上不良反應(yīng)較少，患者更易耐受；TACE聯(lián)合小劑量阿帕替尼相對(duì)于單純TACE治療HCC合并門靜脈癌栓，對(duì)腫瘤的抑制作用更強(qiáng)且患者生存期更長(zhǎng)。但本研究由于樣本較小、隨訪時(shí)間有限，2組患者同質(zhì)性很難做到完全一致，仍需今后大樣本、長(zhǎng)時(shí)間隨訪研究。