不同劑量丁苯酞對(duì)急性腦梗死患者脂肪因子、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的影響

宋學(xué)云，鄭獻(xiàn)召，楊杰，魏麗紅

（焦作市人民醫(yī)院，河南 焦作 454002）

腦梗死（cerebral infarction，CI）是指由于局部腦組織血供突然減少或缺失，造成相應(yīng)供血區(qū)腦組織缺血、缺氧而導(dǎo)致腦組織腫脹、壞死、功能障礙[1]。腦細(xì)胞缺血缺氧后發(fā)生一系列的病理生理變化，包括脂肪因子異常、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等[2-3]。丁苯酞（n-Butylphthalide，NBP）是芹菜油中的化學(xué)成分之一，又稱芹菜甲素，屬簡(jiǎn)單苯酞類，為油狀液體，有芹菜香味，是我國(guó)自主研究開(kāi)發(fā)出的用于治療缺血性腦卒中的藥物[4]。目前，大量臨床研究證實(shí)[5-6]，NBP可減輕腦水腫，縮小腦缺血的梗死面積，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善腦能量代謝和缺血腦區(qū)的微循環(huán)和血流量。炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、趨化素和脂聯(lián)素水平與急性腦梗死預(yù)后以及炎癥水平密切相關(guān)。對(duì)于NBP的劑量研究甚少，且隨著劑量不同所起的作用可能不同。本文以脂肪因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)及炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平為觀察指標(biāo)，探討不同劑量丁苯酞治療急性腦梗死的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為2015年4月—2016年7月我院收治的114例急性CI患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為①符合CI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②無(wú)腫瘤、血液、免疫系統(tǒng)疾??；③近期未接受手術(shù)；④對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)為①精神疾病或是正服用精神疾病藥物者；②嚴(yán)重肝腎及血液系統(tǒng)疾病者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為三組：高劑量組、低劑量組、對(duì)照組，各38例。三組臨床基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患者給予活血化瘀、抑制血小板聚集、抗凝、降顱壓、防感染、降血壓、調(diào)脂等西醫(yī)基礎(chǔ)治療。在基礎(chǔ)治療上，低劑量組給予丁苯酞氯化鈉注射液（商品名：恩必普，石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20100041）靜脈滴注，100 mL，bid；高劑量組給予丁苯酞氯化鈉注射液靜脈滴注，200 mL，bid；三組治療周期為2周。

表1 三組基本資料比較

1.3 觀察指標(biāo)

在治療前后，取患者空腹靜脈血，離心取上清液。采用免疫透射比濁法測(cè)定血清超敏C-反應(yīng)蛋白（high sensitive C reaction protein，hs-CRP）水平；采取黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)超氧化物歧化醇（superoxide dismutase，SOD），采取硫代巴比妥比色法檢測(cè)丙二醇（malonaldehyde，MDA）；采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallopeptidase，MMP）-9、 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8、脂聯(lián)素和趨化素水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同劑量丁苯酞對(duì)炎性反應(yīng)指標(biāo)的影響

治療前，三組的TNF-α、IL-8、hs-CRP、MMP-9水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，三組TNF-α、IL-8、hs-CRP、MMP-9水平均低于治療前，且低劑量組與高劑量組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，高劑量組TNF-α、MMP-9水平低于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 各組治療前后的炎性反應(yīng)指標(biāo)變化比較

2.2 不同劑量丁苯酞對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)的影響

治療前，三組SOD、MDA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后低劑量組與高劑量組SOD水平高于對(duì)照組，MDA水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后高劑量組SOD水平高于低劑量組，MDA水平低于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 三組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)變化比較

2.3 不同劑量丁苯酞對(duì)脂肪因子的影響

治療前，三組脂聯(lián)素、趨化素水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，低劑量組與高劑量組脂聯(lián)素水平高于對(duì)照組，趨化素水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，高劑量組脂聯(lián)素水平高于低劑量組，趨化素水平低于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 三組治療前后的脂肪因子變化比較

3 討論

本文以脂肪因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)及炎癥反應(yīng)指標(biāo)為切入點(diǎn)，探討丁苯酞對(duì)急性腦梗死患者的這些因子水平的影響。

hs-CRP作為非特異性急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，急性腦梗死患者的hs-CRP水平明顯高于正常健康體檢者，且患者梗死程度加重，hs-CRP水平進(jìn)一步上升[8]。MMP-9是報(bào)道最多的與腦梗死相關(guān)的因子，有研究證實(shí)[9]，不穩(wěn)定性斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞增多，促進(jìn)大量基質(zhì)金屬蛋白酶分泌，導(dǎo)致斑塊纖維帽中纖維膠原降解，纖維帽變薄，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性的形成，導(dǎo)致腦梗死。本研究結(jié)果顯示，治療后三組TNF-α、IL-8、hs-CRP、MMP-9水平顯著降低，且低劑量組與高劑量組顯著低于對(duì)照組，而高劑量組TNF-α、MMP-9水平顯著低于低劑量組，表明丁苯酞可改善急性腦梗死患者的炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度，且高劑量的效果更佳。

急性CI患者體內(nèi)有大量氧自由基形成，導(dǎo)致連鎖反應(yīng)，從而誘導(dǎo)更激烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成更嚴(yán)重的損傷。SOD、MDA是氧化應(yīng)激的經(jīng)典性指標(biāo)[10]。本文結(jié)果顯示，治療后三組SOD高于治療前，MDA低于治療前，且高劑量組SOD水平高于低劑量組與對(duì)照組，MDA水平低于低劑量組與對(duì)照組，表明急性CI患者中存在氧化應(yīng)激反應(yīng)，采用高劑量丁苯酞治療，可顯著減輕患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

脂聯(lián)素是一種內(nèi)源性生物活性多肽，主要由脂肪細(xì)胞分泌，屬于廣譜的抗炎因子。有研究表明[11]，脂聯(lián)素能抑制TNF-α、白介素等炎癥因子的促炎作用，有研究證實(shí)[12]，通過(guò)藥物干預(yù)后，急性腦梗死患者血清hs-CRP降低，脂聯(lián)素水平升高，神經(jīng)功能缺損程度得到改善。趨化素能促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，通過(guò)旁分泌途經(jīng)作用于炎性細(xì)胞，參與體內(nèi)炎癥-氧化應(yīng)激反應(yīng)。趨化素在炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化之間發(fā)揮重要的作用[13]。本文結(jié)果顯示，治療后，各組的趨化素水平均降低，脂聯(lián)素水平均升高，且隨著丁苯酞的劑量增加，趨化素水平更低，脂聯(lián)素水平更高，提示丁苯酞能抑制趨化素水平，促進(jìn)脂聯(lián)素水平升高，從而調(diào)節(jié)脂肪因子異常。

綜上所述，急性腦梗死患者應(yīng)用高劑量丁苯酞治療，可明顯減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低炎癥損傷程度，調(diào)節(jié)脂肪因子異常。