玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合激素治療PNS患兒效果及對(duì)Foxp3＋Treg細(xì)胞、Th1/Th2漂移的影響

劉鈞菲，劉翠華，厲洪江，田明，張書鋒

（鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院腎臟風(fēng)濕科，河南 鄭州 450000）

原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，PNS）為兒童時(shí)期常見的腎小球疾病之一，病因病機(jī)尚未完全明確，有研究指出該病與機(jī)體免疫功能有關(guān)[1]。目前激素是PNS患兒臨床治療的基礎(chǔ)藥物，但超過90%微小病變型PNS患兒對(duì)激素敏感，復(fù)發(fā)率高。研究指出，玉屏風(fēng)顆?？烧{(diào)節(jié)患兒免疫功能，針對(duì)PNS具有良好療效，減少?gòu)?fù)發(fā)及感染[2]。因此，本研究應(yīng)用玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合激素治療PNS，進(jìn)一步驗(yàn)證該藥的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016年3月—2018年3月收治的92例PNS患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)《兒童常見腎臟疾病診治循證指南》[3]中PNS診斷標(biāo)準(zhǔn)；初發(fā)患兒；年齡≤14歲；近半年內(nèi)未經(jīng)免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑治療；家屬已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性PNS者；合并心血管疾病者；存在乙肝、先天性腎病綜合征等病變者；治療前存在感染及變應(yīng)因素者；對(duì)研究用藥過敏者。92例患兒根據(jù)密封信封法按1︰1比例分為對(duì)照組與聯(lián)合組，各46例。對(duì)照組男27例，女19例；年齡2～14歲，平均年齡（6.41±1.69）歲；病程3～16個(gè)月，平均病程（8.04±3.68）個(gè)月；病變類型：?jiǎn)渭冃?6例、腎炎型20例。聯(lián)合組男24例，女22例；年齡2～14歲，平均年齡（6.37±1.53）歲；病程3～17個(gè)月，平均病程（8.29±3.76）個(gè)月；病變類型：?jiǎn)渭冃?5例、腎炎型21例。兩組患兒性別、年齡等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

患兒均保持低鹽飲食，給予利尿、降壓、抗感染等對(duì)癥治療。對(duì)照組患兒以《兒童常見腎臟疾病診治循證指南》為依據(jù)予以潑尼松（華中藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H42021526，規(guī)格：5 mg/片）治療，劑量為2 mg/kg，不超過80 mg/d，分次口服，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后改為每晨頓服，劑量2 mg/kg，療程為6周；后改為隔日晨頓服，每天劑量1.5 mg/kg，不超過60 mg/d，療程為6周；隨后逐漸減量，總療程9個(gè)月。在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合組加用玉屏風(fēng)顆粒（廣東環(huán)球制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：210930036，規(guī)格：5 g/袋），開水沖服，5 g，tid，治療9個(gè)月。兩組患兒均于治療9個(gè)月后評(píng)估療效。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效：參考《小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療》[4]制定療效標(biāo)準(zhǔn)為完全緩解：血常規(guī)、生化及尿檢查完全正常；部分緩解：尿蛋白陽性＜＋＋＋；未緩解：尿蛋白≥＋＋＋。

總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%；

②免疫功能指標(biāo)：治療前后以流式細(xì)胞儀檢測(cè)患兒T淋巴亞群指標(biāo)CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平，使用人Treg染色試劑盒檢測(cè)Foxp3＋Treg細(xì)胞水平；

③Th1/Th2細(xì)胞因子：檢測(cè)患兒治療前后Th1分泌的白細(xì)胞介素（IL）-2、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1及Th2分泌的IL-6與IL-10水平；

④感染：記錄患兒治療過程中感染發(fā)生情況。

1.4 數(shù)據(jù)分析

2 結(jié)果

2.1 療效

聯(lián)合組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 免疫功能

治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及Foxp3＋Treg水平均較治療前升高，且聯(lián)合組高于對(duì)照組，差 異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組免疫功能指標(biāo)比較

2.3 Th1/Th2漂移

治療后，兩組 IL-2、TGF-β1、IL-6水平均較治療前降低，且聯(lián)合組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后聯(lián)合組IL-10水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 Th1/Th2相關(guān)細(xì)胞因子水平比較

2.4 感染

治療過程中，對(duì)照組發(fā)生感染13例，感染率為28.26%；聯(lián)合組發(fā)生感染5例，感染率為10.87%。聯(lián)合組感染率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.420，P＜0.05）。

3 討論

PNS的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，大量臨床研究表明，PNS的發(fā)生與免疫功能異常關(guān)系密切，細(xì)胞免疫、體液免疫、免疫反應(yīng)形成的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、遺傳免疫等均參與了PNS的發(fā)生與發(fā)展，PNS患兒腎臟損傷與機(jī)體在體液免疫、細(xì)胞免疫、腎臟固有細(xì)胞免疫的共同作用下分泌的各類細(xì)胞因子有關(guān)[5]。臨床中，患兒在使用激素、免疫抑制劑等治療后病情有所好轉(zhuǎn)，也側(cè)面證實(shí)了PNS與免疫功能異常有關(guān)，但因兒童時(shí)期免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未完善，患兒本身免疫力偏低，在激素治療撤退或減量后的感染風(fēng)險(xiǎn)高，感染后，機(jī)體相關(guān)炎癥因子分泌增加，可能影響相關(guān)信號(hào)通道，進(jìn)而阻止靶細(xì)胞對(duì)激素的效應(yīng)，影響激素治療的療效，導(dǎo)致病情反復(fù)[6]。

現(xiàn)代研究表明，由胸腺產(chǎn)生后輸出至外周的CD4+、Treg細(xì)胞等均具有免疫調(diào)節(jié)功能，可激活機(jī)體免疫抑制反應(yīng)，還可分泌或誘導(dǎo)TGF-β、IL-10等抑制性細(xì)胞因子發(fā)揮間接抑制作用；此外CD4+、CD25+Treg細(xì)胞通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)后可表達(dá)Foxp3，而轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞具有Foxp3＋Treg細(xì)胞表型及免疫抑制功能[7]。CD4+T細(xì)胞可分Th1與Th2兩種類型，活化的Th1細(xì)胞分泌IL-2、TGF-β1、γ干擾素等細(xì)胞因子，活化的Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子。有研究指出，PNS患兒發(fā)病與T淋巴細(xì)胞亞群的Th1/Th2失衡有關(guān)，且以Th2類細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)，但目前還存在爭(zhēng)議，部分研究結(jié)果矛盾[8]。免疫調(diào)節(jié)是PNS治療的關(guān)鍵，CD4+、CD25+Treg細(xì)胞水平、Th1/Th2失衡情況均與PNS的發(fā)生與發(fā)展關(guān)系密切。

經(jīng)現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，由黃芪、白芍、防風(fēng)組成的玉屏風(fēng)顆粒具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用，其中玉屏風(fēng)總多糖是提高免疫功能的主要活性成分，該成分作用于腸道黏膜，通過共同黏膜免疫系統(tǒng)影響全身免疫功能，在改善哮喘患兒免疫功能方面已得到證實(shí)，在PNS治療中也得到應(yīng)用，獲得良好療效[9]。本研究中，聯(lián)合組治療總有效率、免疫功能指標(biāo)、IL-10水平高于對(duì)照組，IL-2、TGF-β1、IL-6水平低于對(duì)照組，且聯(lián)合組感染率更低，提示玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合激素治療PNS療效顯著，有利于提高患兒機(jī)體免疫，改善Th1/Th2失衡狀況。

綜上所述，玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合激素是治療PNS患兒的有效臨床途徑，能夠提高患兒免疫能力，調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡，值得臨床推廣。