單藥替吉奧二線治療EGFR基因野生型晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

劉秋霞 王建芳 孫彩萍 徐俊 鐘王燕

目前隨著分子靶向藥物的不斷發(fā)展，存在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）等基因突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的生存率明顯提高，但對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC，化療仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療，含鉑雙藥為標(biāo)準(zhǔn)一線治療，一線化療后患者體能狀況下降，化療耐受性降低，選擇合適的二線治療，對(duì)患者生存率、生活質(zhì)量及后續(xù)方案的選擇至關(guān)重要。美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）指南推薦培美曲塞、多西他賽、口服靶向藥物及抗程序性死亡受體-1（PD-1）、抗程序性死亡受體配體（PD-L1）分子免疫治療作為NSCLC的二線治療方案，培美曲塞僅推薦用于非鱗非小細(xì)胞肺癌患者，多西他賽3、4級(jí)粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率較高，抗PD-1、抗PD-L1分子免疫治療藥物，國內(nèi)批準(zhǔn)上市藥物較少，且價(jià)格昂貴，所以開拓更多的二線用藥，對(duì)于EGFR野生型的NSCLC具有重要的臨床意義。替吉奧為替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀按照1:0.4:1比例構(gòu)成的復(fù)合制劑，廣泛用于胃癌、胰腺癌等腫瘤的治療。目前替吉奧用于肺癌治療的證據(jù)越來越多。近期一項(xiàng)芋期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明替吉奧二線治療NSCLC療效非劣效于多西他賽[1]。本研究旨在評(píng)價(jià)單藥替吉奧治療EGFR基因野生型晚期NSCLC的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月至2017年12月在本院腫瘤內(nèi)科、放療科接受治療的不可行手術(shù)治療的芋A期、芋B期或郁期NSCLC患者41例，其中男27例，女14例，年齡42～80歲，中位年齡67歲；鱗癌23例（56.1%），腺癌 18例（43.9%）；芋A 期 2例（4.9%），芋B期 10例（24.4%），郁期 29例（70.7%）；15例（36.6%）接受過放療，26例（63.4%）未接受過放療；美國東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）體能狀況（performance status，PS）評(píng)分 1分者 9例（22.0%），2分者32例（78.0%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理確診為NSCLC，臨床分期為芋A期、芋B期或郁期，未接受手術(shù)治療，未檢測(cè)到 EGFR、ALK、ROS1、c-MET等常見驅(qū)動(dòng)基因；（2）EGFR基因突變、間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合、c-ros原癌基因 1（ROS1）重排、c-MET 基因擴(kuò)增等驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)陰性；（3）一線含鉑方案化療失敗，且拒絕接受靜脈化療；（4）無嚴(yán)重的臟器功能異常，預(yù)期生存期＞3 個(gè)月；（5）ECOG PS評(píng)分臆2分；（6）影像學(xué)上有可評(píng)價(jià)的病灶；（7）血常規(guī)及生化提示無明顯化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）替吉奧治療不足2個(gè)周期；（2）嚴(yán)重的心臟、肝臟及腎臟疾??；（3）對(duì)替吉奧成分過敏者；（4）正在使用其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物（包括與這些藥物的聯(lián)合化療）者。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 二線方案予單藥替吉奧（商品名：維康達(dá)，山東新時(shí)達(dá)藥業(yè)有限公司）口服化療，80～120mg/次（體表面積＜1.25m2，予 80mg/d；1.25m2＜體表面積＜1.5m2，予 100mg/d；體表面積＞1.5m2，予 120mg/d），2 次/d，共14d，每3周重復(fù)，至少2個(gè)周期，直到腫瘤進(jìn)展或不能耐受繼續(xù)化療。

1.2.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn) 按照實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[2]，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。CR：所有目標(biāo)病灶消失，至少維持 4周；PR：基線病灶，最大徑之和減少臆30%，至少維持 4周；PD：基線病灶最大徑之和增加逸20%或出現(xiàn)新病灶；SD：基線病灶最大徑之和有減少但未達(dá)到PR或有增加但未達(dá)到PD；客觀緩解率（ORR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)伊100%；疾病控制率（DCR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)伊100%。生活質(zhì)量評(píng)估按照KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]。KPS評(píng)分較治療前基線標(biāo)準(zhǔn)提高逸10分，為治療后生活質(zhì)量改善，減少逸10分為惡化，增減不足10分為穩(wěn)定。

1.2.3 隨訪 對(duì)所有患者定期進(jìn)行隨訪，末次隨訪時(shí)間為2017年 12月31日，入組患者均無失訪，觀察入組患者的ORR、DCR、無進(jìn)展生存時(shí)間（FPS）、總生存時(shí)間（OS）、生活質(zhì)量改善情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)參照WHO抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)分級(jí)[4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，生存資料分析采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià) 10例（24.4%）患者接受替吉奧治療2個(gè)周期，26例（63.4%）接受替吉奧治療3～4個(gè)周期，5例（12.2%）接受替吉奧治療逸5個(gè)周期。入組患者接受替吉奧治療的平均療程為3.6（2～8）個(gè)周期，達(dá)到CR者0例，PR 5例，SD 26例，ORR 12.1%，DCR 75.6%，中位FPS 2.5個(gè)月（圖1），中位OS 11.0個(gè)月（圖 2）。

圖1 單藥替吉奧二線治療NSCLC患者的PFS Kaplan-Meier生存曲線圖

圖2 單藥替吉奧二線治療NSCLC患者的OS Kaplan-Meier生存曲線圖

2.2 不良反應(yīng)及生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 替吉奧的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃納減退、乏力、惡心、嘔吐、皮膚色素沉著、中性粒細(xì)胞細(xì)胞減少、腹瀉、便秘、貧血、血小板減少，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高，其中僅4例患者發(fā)生3度以上不良反應(yīng)，包括3度胃納減退1例，3度惡心、嘔吐1例，3度皮膚色素沉著2例，未發(fā)生3度及以上中性粒細(xì)胞減少及發(fā)熱性粒細(xì)胞減少，經(jīng)治療后胃腸道反應(yīng)均可緩解。替吉奧治療期間，患者生活質(zhì)量改善6例（14.6%），生活質(zhì)量穩(wěn)定26例（63.4%），生活質(zhì)量惡化9例（21.9%）。

3 討論

臨床工作中，一線接受過含鉑雙藥化療的晚期NSCLC患者，部分因體能狀況下降或化療不良反應(yīng)較重，往往不能耐受或拒絕行二線靜脈化療，改善或維持生活質(zhì)量的基礎(chǔ)上延長(zhǎng)生存期是晚期NSCLC二線治療的主要目的，二線治療應(yīng)貫徹個(gè)體化綜合治療原則，如果能提供不良反應(yīng)輕，且療效相當(dāng)?shù)目诜煼桨?，?duì)這部分患者無疑是不錯(cuò)的選擇。

培美曲塞、多西他賽及厄洛替尼作為晚期EGFR野生型NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)二線治療，文獻(xiàn)報(bào)道ORR為7%～11%，OS為6～8個(gè)月，未取得滿意的臨床效果[5]。盡管國際上已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)單藥替吉奧或含有替吉奧的聯(lián)合化療在NSCLS治療中顯示出不錯(cuò)療效及較低的不良反應(yīng)。但目前仍缺少足夠的臨床數(shù)據(jù)支持替吉奧用于肺癌的治療。目前關(guān)于替吉奧作為晚期NSCLC二線治療臨床研究的僅有兩項(xiàng)域期和一項(xiàng)芋期隨機(jī)臨床對(duì)照研究，其中兩項(xiàng)域期臨床研究分別為替吉奧聯(lián)合貝伐單抗組對(duì)比多西他賽聯(lián)合貝伐單抗組及替吉奧聯(lián)合多西他賽對(duì)比單藥多西他賽治療NSCLC，結(jié)果顯示替吉奧聯(lián)合貝伐單抗或聯(lián)合多西他賽均未取得滿意的療效[6-7]。早在2009年就有替吉奧單藥治療晚期NSCLC的單臂域期臨床試驗(yàn)的報(bào)道，緩解率為12.5%，中位FPS為2.5個(gè)月，中位OS 8.2個(gè)月[8]。近期關(guān)于單藥替吉奧對(duì)比多西他賽治療東亞地區(qū)晚期NSCLC的芋期隨機(jī)對(duì)照臨床研究，共入組1 154例患者，替吉奧組和多西他賽組的中位OS分別為12.75個(gè)月和12.52個(gè)月，緩解率分別為8.3%和9.9%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，替吉奧非劣效于多西他賽[1]。國內(nèi)單藥替吉奧治療NSCLC的相關(guān)研究多為三線及以上，總體客觀有效率為3%耀13%，DCR為26%耀62%，中位 OS為 1.9耀5個(gè)月[9-11]；國內(nèi)關(guān)于替吉奧的報(bào)道，多為胃腸道、胰腺消化系統(tǒng)腫瘤，其次為食管癌[12-13]、肺癌，其中單藥替吉奧二線治療NSCLC的臨床研究較少，何瑞遠(yuǎn)等[14]報(bào)道替吉奧二線治療晚期NSCLC的 ORR 21.1%，DCR 52.6%，PFS 3.3個(gè)月，OS 10.8個(gè)月；潘永軍等[15]報(bào)道替吉奧二線治療晚期老年NSCLC的 ORR 27.6%，PFS 3.7個(gè)月，OS 11.6個(gè)月。本研究結(jié)果表明單藥替吉奧二線治療EGFR野生型晚期NSCLC的ORR12.1%，中位PFS2.5個(gè)月，OS 11.0個(gè)月，顯示出較好的療效，與既往研究不同，本研究納入的60.9%的患者PS評(píng)分為2分，相對(duì)總體體能狀況較差，可能對(duì)本研究結(jié)果造成一定影響。

與既往研究相似，本研究顯示替吉奧的不良反應(yīng)主要為乏力、惡心、嘔吐、皮膚色素沉著等，中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率低，未發(fā)生3度以上的中性粒細(xì)胞減少，替吉奧治療期14.6%的患者生活質(zhì)量改善，63.4%的患者生活質(zhì)量保持穩(wěn)定，盡管本研究PS評(píng)分2分的患者較多，但總體上患者耐受性良好，不良反應(yīng)溫和、可控。

因此，本研究表明單藥替吉奧二線治療晚期EGFR野生型的NSCLC安全、有效，對(duì)于PS評(píng)分2分的患者尤其值得推薦，但本研究為回顧性研究，病例數(shù)較少，因此需開展多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。