雙黃連口服液穩(wěn)定性研究

張苗，鐘艷虎，付寶明，趙云英，滿樹建

（河北地邦動(dòng)物保健科技有限公司，河北石家莊 050000）

雙黃連口服液是人藥、 獸藥治療上呼吸道類疾病常用藥物之一，由金銀花、連翹、黃芩3味中藥組成。 質(zhì)量控制分別以綠原酸、黃芩苷、連翹苷為主要檢測(cè)指標(biāo)。 但是在臨床上綠原酸的含量極不穩(wěn)定， 常常在有效期內(nèi)含量降低非常明顯甚至出現(xiàn)含量不合格的現(xiàn)象。 成為制劑企業(yè)共同存在的問題。 研究表明，單提、混合提對(duì)綠原酸的含量穩(wěn)定性影響不大［1,2］，但提取原液中綠原酸的穩(wěn)定性要明顯高于制劑中綠原酸的穩(wěn)定性。 由此可以看出制劑工藝是影響綠原酸穩(wěn)定性的主要原因。 因此為了提高雙黃連制劑穩(wěn)定性， 我們對(duì)影響制劑的各個(gè)因素進(jìn)行考察，旨在尋找到制劑關(guān)鍵點(diǎn)，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性，提高產(chǎn)品療效。

1 試驗(yàn)材料和設(shè)備

1.1 材料

黃芩、金銀花、連翹 安國(guó)飲片廠

1.2 設(shè)備

減壓蒸餾多功能提取罐型號(hào)：JYG-1000L。

pH 計(jì)型號(hào)：PHS-3C；生產(chǎn)廠家：上海鵬順科學(xué)儀器有限公司。

高效液相分析儀型號(hào)：LC 20A；生產(chǎn)廠家：日本島津。

1.3 試驗(yàn)方法

雙黃連口服液工藝：按照藥典［3］規(guī)定的制法進(jìn)行藥材提取分別獲得黃芩提取物和金銀花、連翹復(fù)合提取物。 金銀花、連翹提取物加一定量水混合后，調(diào)節(jié)pH 值至3，使綠原酸達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)， 然后再緩慢回調(diào)至加入黃芩苷提取物和助溶劑，再回調(diào)pH 值至全部溶解。 滅菌，分裝。

2.2 考察制劑中關(guān)鍵點(diǎn)的影響

2.2.1 增溶劑的影響

黃芩苷在偏堿性條件下易溶解， 偏堿性條件又不利于綠原酸的穩(wěn)定， 所以選擇黃芩苷的助溶劑，增加其溶解性，從而降低pH 值[4]。 分別加入葡甲胺、吐溫-80、丙二醇三個(gè)助溶劑，考察助溶效果， 然后按照藥典中的工藝制成成品，最終pH 為7， 通過加速實(shí)驗(yàn)觀察增溶劑對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響。

2.2.2 制劑pH 值的影響

根據(jù)上述選擇的合適增溶劑后，按照2.1 的方法進(jìn)行制備，在回調(diào)成品最終pH 值時(shí)，分別設(shè)定6.0、6.5、7.0 三個(gè)不同的pH 值。通過加速實(shí)驗(yàn)觀察pH 值對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響。 試驗(yàn)結(jié)果見表1、表2、表3。

從表1 可以看出， 當(dāng)pH 調(diào)到6.0 時(shí)黃芩苷就可以全部溶解，加入葡甲胺助溶劑后黃芩苷的溶解性明顯增加。

表1 黃芩苷全部溶解時(shí)的pH 觀察

從表2 可以看出， 三種助溶劑對(duì)綠原酸的含量沒有明顯的干擾作用，可以作為雙黃連口服液的助溶劑。

表2 增溶劑對(duì)制劑穩(wěn)定性影響

從表3 可以看出， 通過改進(jìn)工藝后設(shè)定了三個(gè)不同的pH，6 個(gè)月的加速試驗(yàn)顯示， 當(dāng)pH為6.0 時(shí)的含量下降最低，但是pH 接近下限。所以選擇pH6.5 組，含量下降可以接受，pH 值也在合格范圍內(nèi)?？梢悦黠@改善雙黃連口服液中綠原酸的穩(wěn)定性。

表3 制劑pH 值對(duì)制劑穩(wěn)定的影響

3 討論

雙黃連口服液在畜禽發(fā)生流行性上呼吸道感染時(shí)治療效果非常顯著，成為畜禽呼吸道常用藥物。 其中綠原酸對(duì)疾病治療起到關(guān)鍵作用。 所以雙黃連口服液制劑穩(wěn)定是非常關(guān)鍵的。本試驗(yàn)通過查閱大量文獻(xiàn)，排除提取工藝及復(fù)合提取時(shí)藥物之間的相互影響，從產(chǎn)品制劑工藝入手篩選合適的助溶劑、最佳的pH 值來改善產(chǎn)品穩(wěn)定性。

本研究首先篩選了合適的助溶劑，增加黃芩苷的溶解性，同時(shí)降低溶解時(shí)的pH。 當(dāng)加入葡甲胺，按照處方量加入黃芩苷后， 當(dāng)pH 值調(diào)到6.0 時(shí)，黃芩苷即可全部溶解，其他兩個(gè)助溶劑溶解時(shí)的pH 值較高。其后通過6 個(gè)月的加速試驗(yàn)考察助溶劑對(duì)綠原酸穩(wěn)定性的干擾，結(jié)果顯示，葡甲胺、丙二醇、吐溫-80 對(duì)制劑穩(wěn)定性均無干擾，因此綜合考察結(jié)果使用葡甲胺作為黃芩苷的助溶劑較為合適，與茵梔黃注射液的中的助溶劑相同［4］。

pH 值的影響，通過篩選pH 值對(duì)制劑穩(wěn)定性影響， 結(jié)果顯示，當(dāng)pH 在6.0、6.5 時(shí)的穩(wěn)定性較高，但在穩(wěn)定性觀察期間， 藥物的pH 值隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而降低，所以最終選擇pH6.5 作為產(chǎn)品最終pH。 由此可以看出，pH 值越低，綠原酸的穩(wěn)定性越高［5，6］，所以國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)可以適當(dāng)調(diào)整一下雙黃連口服液pH 的范圍［7］。

通過此次試驗(yàn)， 雖然未找到雙黃連口服液中綠原酸含量降低的根本原因，但是通過制劑手段改變了雙黃連口服液中綠原酸含量變化幅度較大的問題，保證產(chǎn)品在2 年保質(zhì)期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定，產(chǎn)品合格。但是尋找并解決綠原酸的不穩(wěn)定的真正原因是提高雙黃連口服液質(zhì)量的唯一途徑。我們會(huì)繼續(xù)對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行跟蹤研究，以期有新的發(fā)現(xiàn)。