中醫(yī)外治化療誘導(dǎo)周圍神經(jīng)病變臨床研究進(jìn)展

姚麗秋 施俊

摘要：化療誘導(dǎo)周圍神經(jīng)病變降低患者生活質(zhì)量，西醫(yī)尚缺乏明確有效的防治方法，中醫(yī)外治法具有不良反應(yīng)少、安全性高等獨(dú)特優(yōu)勢。本文歸納總結(jié)了中醫(yī)外治法（針灸、中藥熏洗、中藥敷貼等）在防治化療誘導(dǎo)周圍神經(jīng)病變方面的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：中醫(yī)外治;化療誘導(dǎo);周圍神經(jīng)病變;綜述

中圖分類號：R277.75??? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）10-0138-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.10.033????? 開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）：

Abstract： Chemotherapy-induced peripheral neuropathy （CIPN） reduces life quality of patients， and there is still a lack of clear and effective prevention and treatment in Western medicine. TCM external treatment has unique advantages with few side effects and high safety. This article summarized the application of TCM external treatment （acupuncture， TCM fumigation and TCM acupoint application） in prevention and treatment of CIPN.

Keywords： TCM external treatment; chemotherapy-induced; peripheral neuropathy; review

化療誘導(dǎo)周圍神經(jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）作為一種毒副反應(yīng)，其臨床表現(xiàn)為一系列感覺異常，嚴(yán)重者可導(dǎo)致振動(dòng)感覺、本體感覺和肌腱反射喪失，上述癥狀大多從四肢末端開始，伴隨病情的進(jìn)展而逐步向四肢擴(kuò)散。臨床常見的導(dǎo)致CIPN化療藥物包括鉑化合物類、硼替佐米、微管蛋白抑制劑和沙利多胺等?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對CIPN治療目前無特效藥物，臨床仍以對癥支持為主要治療手段，常用治療藥物包括抗氧化類（如還原性谷胱甘肽）、營養(yǎng)神經(jīng)類（如維生素）、正常細(xì)胞保護(hù)劑（如氨磷?。┑萚1]。有研究提示，神經(jīng)節(jié)苷脂對CIPN有效，但臨床療效尚待繼續(xù)觀察[2]。而針灸、中藥熏洗、穴位敷貼等傳統(tǒng)中醫(yī)外治法治療CIPN療效較好，毒副作用相對較少[3]?，F(xiàn)對近年中醫(yī)外治法治療CIPN臨床研究相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納整理，綜述如下。

1? 針灸

一般認(rèn)為化療藥物耗氣傷血，氣血乏源則血行不暢，瘀滯經(jīng)脈，引起四肢麻木疼痛不適，而針刺有疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血、改善微循環(huán)功效[4]。陽明經(jīng)為多氣多血之經(jīng)，中醫(yī)古有“治痿獨(dú)取陽明”之說。針刺治療CIPN常取三陽經(jīng)上的穴位，特別是陽明經(jīng)穴位，多取足三里、關(guān)元、合谷、氣海、曲池、手三里、三陰交、陽陵泉等[5]。吳勇等[6]取穴曲池、內(nèi)關(guān)、足三里、合谷、三陰交、血海針刺治療奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病變，結(jié)果表明針刺較單純化療CIPN發(fā)生率和Levi神經(jīng)毒性分級均有一定的削弱，作用與化療聯(lián)合甲鈷胺靜脈注射相近，且其改善中醫(yī)臨床證候更優(yōu)。陳為斌[7]針刺足三里、合谷、八風(fēng)、氣海、太沖、太白、曲池、八邪治療CIPN，與肌注甲鈷胺（0.5 mg，每周3次）比較，結(jié)果提示針刺療效更優(yōu)，且對Ⅰ、Ⅱ級神經(jīng)毒性降低作用更明顯。向云等[8]比較電針（取穴陽陵泉、三陰交、足三里、合谷、八風(fēng)、太沖、曲池）、口服甲鈷胺片及二者聯(lián)合應(yīng)用治療CIPN的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純針刺或聯(lián)合應(yīng)用治療疼痛VAS評分無明顯差異，但均低于口服甲鈷胺片，3組Likert恢復(fù)自我評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王成楓等[9]取穴足三里、手五里、懸鐘、手三里、外關(guān)，患處行艾灸盒改良艾灸，與甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)治療（0.5 mg皮下注射，每日1次）比較，結(jié)果提示艾灸組降低神經(jīng)毒性分級及改善生活質(zhì)量效果優(yōu)于對照組。Timg等[10]在Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者化療期間取穴曲池、合谷、外關(guān)、豐隆、八風(fēng)行針刺干預(yù)，對比干預(yù)前后神經(jīng)毒性分級，結(jié)果表明針刺能有效降低較高級別CIPN的發(fā)生率。

針刺對CIPN的療效雖被眾多臨床觀察所證實(shí)，但也有部分研究得到陰性結(jié)果。如Heather等[11]對乳腺癌患者紫杉醇誘導(dǎo)周圍神經(jīng)病變進(jìn)行雙盲對照研究，電針組取穴陽陵泉、手三里、足三里、合谷、八風(fēng)、八邪、華佗夾脊，假電針組則將折疊針分別置于兩前臂外側(cè)（肘部附近）、兩內(nèi)側(cè)髁的下邊緣，通過評估2組BPI-SF、FACT-NTX，提示電針組患者肢體疼痛程度不減反增。

文獻(xiàn)分析也從另一角度揭示了針刺療法對CIPN的有效性。閆巖等[12]Meta分析表明，針刺對緩解CIPN臨床癥狀和改善神經(jīng)功能（以神經(jīng)傳導(dǎo)速度為代表）具有較好的療效。但也有文獻(xiàn)分析存在部分質(zhì)疑，如Giovanna等[13]回顧針刺治療CIPN相關(guān)文獻(xiàn)，只有極少數(shù)隨機(jī)對照研究表明針灸可能對CIPN有益，大部分臨床研究存在方法局限性，需進(jìn)一步探討更加穩(wěn)健的方法證明針刺療法在治療CIPN中的作用。

2? 中藥熏洗

中藥熏洗是將溫?zé)釡谄つw或患處進(jìn)行熏蒸、浸泡的中醫(yī)外治療法，它可借由藥力及熱力通過皮膚、黏膜作用于肌體，有疏腠理、暢氣血、調(diào)脈絡(luò)功效，達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的。藺莉等[14]觀察108例非霍奇金淋巴瘤常規(guī)化療患者，治療組予周圍神經(jīng)方（熟附子10 g，桑寄生10 g，桂枝10 g，僵蠶10 g，當(dāng)歸20 g，天麻10 g，續(xù)斷10 g，雞血藤20 g，透骨草10 g，紅花10 g，川芎10 g，黃芪20 g，鉤藤10 g，淫羊藿10 g，杜仲10 g，伸筋草10 g）浸泡手腳;聯(lián)合組在浸泡的同時(shí)予甲鈷胺片口服;對照組僅口服甲鈷胺片，連續(xù)42 d。結(jié)果顯示，周圍神經(jīng)方能明顯降低CIPN發(fā)生率，后篩選CIPN≥Ⅱ度、暫?；煹幕颊呓惶娼菔肿慵翱诜租挵?，2組臨床療效無明顯差異。戴惠[15]給予紫杉醇誘導(dǎo)神經(jīng)毒性患者甲鈷胺片口服加中藥方（艾葉、海風(fēng)藤、紅花、豨薟草、威靈仙、川芎、雞血藤各10 g）熏洗四肢，與單純甲鈷胺口服比較，聯(lián)合中藥熏洗CIPN癥狀明顯改善。谷寧等[16]予對照組甲鈷胺注射液0.5 mg肌注，治療組在此基礎(chǔ)上加用通絡(luò)活血湯（桂枝30 g，赤芍30 g，制川烏3 g，白芍30 g，生姜3片，細(xì)辛3 g，通草5 g，雞血藤30 g，當(dāng)歸15 g，姜黃10 g，芥子10 g，木瓜30 g，大棗3枚）熏泡手足，對比兩者疼痛麻木緩解率、臨床療效和肌電圖，提示治療組能有效緩解CIPN臨床癥狀。傅秀芳[17]治療化療發(fā)生神經(jīng)毒性患者，對照組予營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療，治療組加用桃紅四物湯加味方（桃仁30 g，紅花30 g，雞血藤30 g，川芎30 g，牡丹皮30 g，生地黃20 g，桂枝30 g，赤芍30 g，寬筋藤30 g，黃芪30 g，徐長卿30 g，細(xì)辛20 g，絡(luò)石藤30 g，路路通30 g，當(dāng)歸20 g，威靈仙30 g）先熏蒸后泡洗手足，結(jié)果顯示，治療組神經(jīng)毒性反應(yīng)分級低于對照組。易良杰等[18]予通絡(luò)止痹湯（桂枝15 g，徐長卿30 g，川芎20 g，丹參30 g，冰片10 g，赤芍20 g，細(xì)辛10 g，北木瓜20 g，威靈仙30 g）溫泡患者手腳，結(jié)果表明，與單純溫水浸泡比較，中藥泡洗治療患者神經(jīng)毒性分級和發(fā)生率均低于溫水浸泡組，且治療周期越長療效越明顯。陳方等[19]、柯燕等[20]采用自擬中藥外洗方（蘇木、獨(dú)活、丹參、桂枝、伸筋草、羌活各30 g）浸泡CIPN患者手足，對照組予甲鈷胺片口服，觀察2組臨床療效和治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度，表明中藥外洗治療CIPN作用優(yōu)于甲鈷胺。黃攀等[21]于癌癥患者化療同時(shí)，治療組雙下肢用中藥足浴方（炒當(dāng)歸20 g，艾葉20 g，生黃芪30 g，蘇木20 g，獨(dú)活20 g，赤芍20 g，桂枝20 g，川牛膝20 g，桃仁20 g，地龍10 g，威靈仙30 g，紅花20 g，細(xì)辛5 g）先熏蒸后浸泡雙腳，對照組足浴不加中藥，結(jié)果提示治療組神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組。李崇慧等[22]在化療基礎(chǔ)上予治療組通絡(luò)蠲痹湯（黃芪50 g，紅花15 g，桂枝15 g，川芎10 g，宣木瓜30 g，艾葉10 g，蠶砂30 g，赤芍10 g，當(dāng)歸10 g）浸泡四肢，對照組口服甲鈷胺片，比較2組血清神經(jīng)生長因子含量、神經(jīng)毒性和KPS評分，發(fā)現(xiàn)中藥泡洗能有效減弱神經(jīng)毒性，降低神經(jīng)因子含量。許麗妍[23]在FOLFOX6化療基礎(chǔ)上，對比單純熱水袋暖手和心理疏導(dǎo)+活血化瘀藥（桂枝20 g，丹參15 g，黃芪20 g，川芎6 g，當(dāng)歸15 g，紅花15 g，金銀花6 g，牛膝6 g，細(xì)辛6 g）外部熏蒸的療效，治療21 d比較，后者神經(jīng)毒性程度及持續(xù)時(shí)間均低于前者，中藥熏蒸有效率更優(yōu)。李丹青等[24]在XELOX化療基礎(chǔ)上，觀察溫經(jīng)活血方（桂枝30 g，薄荷15 g，側(cè)柏葉30 g，當(dāng)歸尾15 g，艾葉30 g，寬筋藤30 g，路路通30 g，川芎10 g）熏蒸、溫浴手足，結(jié)果表明，3周時(shí)與單純化療組比較，神經(jīng)毒性發(fā)生情況無明顯差異，6周時(shí)神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯低于單純化療組。胡文丹等[25]觀察自擬方（桂枝18 g，威靈仙30 g，木瓜10 g，虎杖30 g，川芎18 g，雞血藤45 g，丹參30 g，黑順片6 g，紅花10 g，赤芍20 g，淫羊藿20 g）熏洗四肢末端的療效，與單純化療比較，治療42 d后，毒性發(fā)生例數(shù)明顯少于單純化療。黃浩文[26]對CIPN患者均予神經(jīng)節(jié)苷脂肌注，在此基礎(chǔ)上加用益氣活血方（黨參30 g，黃芪30 g，雞血藤30 g，茯苓30 g，當(dāng)歸30 g，桃仁20 g，熟附子15 g，桂枝30 g，川芍30 g，透骨草30 g）浸泡患肢，與用溫水浸泡者比較，中藥浸泡臨床癥狀明顯改善。王華中等[27]在患者行FOLFOX4化療同時(shí)，對照組予甲鈷胺口服，治療組予溫經(jīng)活血通絡(luò)湯（附片30 g，干姜10 g，老鸛草30 g，九香蟲6 g，川芎10 g，紅花15 g，威靈仙20 g，路路通15 g，桂枝10 g，雞血藤30 g，皂角刺15 g，黃芪60 g，桑枝10 g，牛膝10 g，甘草6 g）泡洗四肢和維生素B12 1 mg足三里穴位注射，每日1次，左右交替，觀察兩組神經(jīng)毒性分級及發(fā)生率，結(jié)果前者高于后者，表明中藥泡洗聯(lián)合維生素營養(yǎng)神經(jīng)治療效果更優(yōu)。李霞等[28]予CIPN患者自擬方（黃芪30 g，雞血藤30 g，黨參20 g，桂枝10 g，獨(dú)活15 g，赤芍20 g，丹參20 g，王不留行15 g，當(dāng)歸10 g，牛膝15 g，全蝎10 g，僵蠶10 g，絲瓜絡(luò)10 g，絡(luò)石藤10 g，海風(fēng)藤15 g，羌活15 g，生姜3片，大棗5枚）口服聯(lián)合中藥外洗方（紅花30 g，川芎20 g，地龍15 g，附子10 g，細(xì)辛5 g，透骨草30 g，水蛭10 g，土鱉蟲10 g）先熏蒸后搓洗上下肢，與口服甲鈷胺組比較，中藥口服聯(lián)合外洗療效更佳。

3? 中藥敷貼

中藥敷貼利用敷在肌膚體表的中藥改善局部血液循環(huán)，同時(shí)藥物透過皮肌到達(dá)皮下，提高局部藥物濃度，從而更好地發(fā)揮藥理作用。此外，將中藥敷貼于特定穴位，能刺激相關(guān)脈絡(luò)。郭夢圓[29]對CIPN患者均采用化療方案的同時(shí)，予益氣活血方（黃芪30 g，川芎10 g，當(dāng)歸15 g，桃仁10 g，木瓜15 g，雞血藤15 g，赤芍10 g，牛膝15 g）口服和癌癥止痛貼（大黃、姜黃、蜈蚣、土鱉蟲等）進(jìn)行穴位敷貼（取穴陽池、中渚、陽溪、陽谷、商丘、陽陵泉、太沖、足三里、足臨泣），發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒性發(fā)生率和神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯降低。

4? 其他

中醫(yī)外治法治療CIPN除針刺和中藥熏洗、敷貼外，也涉及中藥凝膠外涂、經(jīng)皮穴位電刺激、艾鹽包熱熨療法、藥竹罐等其他特殊方法或者綜合療法。

徐晶鈺等[30]對化療后出現(xiàn)CIPN患者予甲鈷胺片口服，并加用消痰通絡(luò)凝膠（制南星、炙甘草、全蝎、威靈仙、制半夏、桂枝、山慈菇、紅花）涂擦神經(jīng)病變部位，對比安慰劑凝膠，觀察神經(jīng)毒性分級、周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度和中醫(yī)癥狀積分，前者療效及癥狀改善均優(yōu)。眭明紅等[31]采用經(jīng)皮穴位電刺激，將電極粘貼于雙側(cè)足三里、外關(guān)，調(diào)整韓氏電針儀（頻率2/100 Hz交替的疏密波），輸出強(qiáng)度至患者可耐受，與口服甲鈷胺比較，電刺激能有效改善VAS評分和Levi分級。賀菊芳等[32]在CIPN患者常規(guī)甲鈷胺500 mg肌注基礎(chǔ)上，加用穴位（內(nèi)關(guān)、曲池、外關(guān)、合谷）艾鹽包（艾絨150 g、粗鹽250 g混合拌勻）熱敷于上肢靜脈化療部位，與口服甲鈷胺患者比較，前者神經(jīng)毒性分級和肢體疼痛程度明顯降低。Ben-Horin等[33]對CIPN患者針刺手足井穴，配合反射療法（包括沿經(jīng)絡(luò)方向逆經(jīng)進(jìn)行足手深層按摩，刮痧、按摩患肢及踝關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)，深度按摩腳墊，旋轉(zhuǎn)手腕、手、腳踝和腳），結(jié)果表明針刺聯(lián)合反射治療能有效緩解CIPN癥狀。華燕[34]在患者給予常規(guī)治療的同時(shí)，將藥竹罐（桂枝20 g，當(dāng)歸15 g，黃芪15 g，紅花20 g，丹參15 g，乳香15 g，川芎20 g）緊扣患者四肢下端約15 min，與對照組加用熱水袋暖手比較，2組毒性反應(yīng)發(fā)生率分別為13.1%、53.6%，表明采用中藥竹罐療法能有效降低化療患者CIPN發(fā)生率。

5? 小結(jié)

大多數(shù)患者CIPN僅是部分可逆的，在治療結(jié)束后仍持續(xù)很長時(shí)間，CIPN是化療劑量限制的主要副反應(yīng)之一，不但會(huì)影響身體功能，給日常生活帶來困難，還會(huì)降低生活質(zhì)量，甚至影響化療進(jìn)度[35]。CIPN大多歸屬于中醫(yī)學(xué)“血痹”。針對發(fā)病原因、個(gè)體差異及機(jī)體對外邪表現(xiàn)，臨床證型可見脾腎陽虛、陽虛寒凝、氣滯血瘀、氣虛血瘀和瘀熱阻絡(luò)等。根據(jù)中醫(yī)辨證論治，多以溫陽方為主，很多研究表明，中藥無論內(nèi)服還是外用，在CIPN臨床治療上確有一定療效，但臨床證型并僅只表現(xiàn)為陽虛或寒凝，如手足麻木可能與風(fēng)邪侵襲相關(guān)，風(fēng)為百病之長，其性善行而數(shù)變，風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹，在外治方中或可加用祛風(fēng)藥通絡(luò)止痛;另外，大多方藥均以溫為主，而極少考慮以寒治之，癌病臨床辨證中亦有因熱所致，化療過程中應(yīng)用的藥物如奧沙利鉑、順鉑等性偏寒涼，但部分患者病本因熱，依據(jù)中醫(yī)治病求本的治則，或可考慮從清熱養(yǎng)陰方向研究防治CIPN的療法。

目前，無論針灸或中藥外洗，都缺乏臨床大數(shù)據(jù)研究作為其支撐點(diǎn)，很難規(guī)范化實(shí)施及治療，如何將傳統(tǒng)中醫(yī)理論與技術(shù)更加有針對性、成效性地運(yùn)用于CIPN防治，是目前亟待解決的問題。

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（收稿日期：2018-10-19）

（修回日期：2018-11-27;編輯：華強(qiáng)）