貝伐珠單抗聯(lián)合化放療治療Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的效果及對血管內(nèi)皮生長因子的影響

張露　陳榮輝　楊平　彭玉龍　龐偉

[摘要]目的 探討貝伐珠單抗聯(lián)合化放療治療Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的效果及對血管內(nèi)皮生長因子的影響。方法 選取2018年2月～2019年1月我院收治的30例非小細(xì)胞肺癌Ⅲb期患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分成對照組（15例）和觀察組（15例）。對照組患者采用單純同步放化療治療，觀察組患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合放化療治療。比較兩組患者的客觀有效率、疾病控制率、不良反應(yīng)發(fā)生率以及血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白介素-2（IL-2）、白介素-12（IL-12）、干擾素-γ（IFN-γ）、let-7c的表達(dá)水平。結(jié)果 觀察組患者的客觀有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者的疾病控制率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者的各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組患者血清VEGF水平低于對照組，IL-2、IL-12、IFN-γ、let-7c表達(dá)水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 對Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者行貝伐珠單抗聯(lián)合化放療的效果更為顯著，可以降低血管VEGF水平，具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]貝伐珠單抗;化放療;Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌;療效;血管內(nèi)皮生長因子

[中圖分類號] R734.2 ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）9（b）-0053-04

Effect of Bevacizumab combined with chemoradiotherapy on stage Ⅲ non-small cell lung cancer and its effect on vascular endothelial growth factor

ZHANG Lu? ?CHEN Rong-hui? ?YANG Ping? ?PENG Yu-long? ?PANG Wei

Department of Internal Medical Oncology， Dongguan Donghua Hospital， Guangdong Province， Dongguan? ?523000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Bevacizumab combined with chemoradiotherapy on stage Ⅲ non-small cell lung cancer and its effect on vascular endothelial growth factor. Methods A total of 30 patients with stage Ⅲb non-small cell lung cancer admitted to our hospital from February 2018 to January 2019 were selected as subjects and divided into the control group （15 cases） and the observation group （15 cases） according to random number table method. The control group patients were given simple concurrent chemoradiotherapy. The observation group patients were given Bevacizumab combined with chemoradiotherapy. The objective effective rate， disease control rate， incidence of adverse reactions， and expression levels of serum vascular endothelial growth factor （VEGF）， interleukin-2 （IL-2）， interleukin-12 （IL-12）， interferon-γ （IFN-γ）， let-7c were compared between the two groups. Results The objective effective rate of the observation group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in disease control rate between the two groups （P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The serum VEGF level in the observation group was lower than that in the control group， and the expression levels of IL-2， IL-12， IFN-γ and let-7c were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Bevacizumab combined with chemoradiotherapy is more effective for patients with stage Ⅲ non-small cell lung cancer， which can reduce vascular VEGF level and has clinical application value.

[Key words] Bevacizumab; Chemoradiotherapy; Stage Ⅲ non-small cell lung cancer; Efficacy; Vascular endothelial growth factor

肺癌屬于惡性腫瘤之一，不僅發(fā)病率高，而且死亡率也比較高。在所有肺癌患者中，非小細(xì)胞肺癌占比達(dá)到80%，屬于肺癌的常見類型之一[1]。非小細(xì)胞肺癌不僅轉(zhuǎn)移率高、治愈率低，而且惡性程度比較高，是高度侵襲性腫瘤，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，同時(shí)也容易出現(xiàn)耐藥問題，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[2]。這一疾病的早期特異性表現(xiàn)不明顯，疾病篩查也難以發(fā)現(xiàn)小體積瘤體，所以其早期診斷的效果一般，多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入Ⅲb期、Ⅳ期，大大縮短了患者的生存期。即便患者病情處于早期，經(jīng)手術(shù)治療后，2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率仍可達(dá)到50%[3]。因此，對于非小細(xì)胞肺癌患者來說，早期診療非常重要。早期診療不僅可以使患者的預(yù)后得到改善，還可以提高患者的生存率[4]。因此，本研究選取我院收治的30例非小細(xì)胞肺癌Ⅲb期患者作為研究對象，探討貝伐珠單抗聯(lián)合化放療治療Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的效果及對血管內(nèi)皮生長因子的影響，以期為Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者尋找更為有效的治療手段而提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年2月～2019年1月我院收治的30例非小細(xì)胞肺癌Ⅲb期患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分成對照組（15例）和觀察組（15例）。對照組中，男10例，女5例;年齡55～77歲，平均（68.96±2.85）歲;病程3～15個(gè)月，平均（10.22±4.36）個(gè)月;病理分型：鱗癌9例，腺癌6例。觀察組中，男9例，女6例;年齡56～78歲，平均（68.74±2.69）歲;病程3～14個(gè)月，平均（10.98±4.78）個(gè)月;病理分型：鱗癌10例，腺癌5例。兩組患者的性別、年齡、病程及病理分型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬自愿參加本研究并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月者;②治療前無轉(zhuǎn)移病灶者;③無肝腎嚴(yán)重病變者;④病例分期為Ⅲb、Ⅳ期者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有藥物禁忌證者;②合并嚴(yán)重感染等并發(fā)癥者;③合并有造血系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;④合并有肺系其他病癥者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①死亡者;②3/4級不良事件經(jīng)劑量調(diào)整后仍不能按照試驗(yàn)方案完成治療者;③延遲用藥>4周者;④發(fā)生不可預(yù)期、不能接受的藥物不良反應(yīng)者;⑤研究期間懷孕者;⑥失訪者;⑦嚴(yán)重違背試驗(yàn)方案者;⑧受試者或其法定代理人要求退出研究。

1.2治療方法

對照組患者采用單純同步放化療治療：放療方式選擇三維適形或調(diào)強(qiáng)放療，患者取仰臥位，2 Gy/次，1次/d，5次/周，放療劑量為60～70 Gy/30次，總療程為6～7周。在放療開始時(shí)，同步給予多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司;國藥準(zhǔn)字H20020543）與順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司;國藥準(zhǔn)字H20040812）聯(lián)合化療（TP）方案化療，多西他賽75 mg/m2給藥1 d+順鉑70 mg/m2給藥3 d，進(jìn)行2個(gè)周期化療，放療結(jié)束后休息1個(gè)月，繼續(xù)給予TP方案鞏固化療4個(gè)周期。

觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上給予貝伐珠單抗（Roche Diagnostics GmbH;注冊證號S20170035）治療，化療第1天貝伐珠單抗7.5 mg/m2+0.9% NaCl溶液250 ml，靜脈滴注，每3周重復(fù)1次。貝伐珠單抗滴注第1次持續(xù)90 min，如患者耐受性良好，第2次可持續(xù)60 min，如果患者耐受仍良好，以后的輸注可控制在30 min。

1.3觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的近期療效、不良反應(yīng)發(fā)生率以及血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白介素-2（IL-2）、白介素-12（IL-12）、干擾素-γ（IFN-γ）、let-7c的表達(dá)水平。

①兩組患者近期療效的評估標(biāo)準(zhǔn)按照2009年歐洲癌癥研究與治療協(xié)會、加拿大國立癌癥研究所及美國國立癌癥研究所共同制定的實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（Response Evaluation Criteriain Solid Tumors 1.1，RECIST 1.1）[5]進(jìn)行。具體標(biāo)準(zhǔn)如下：患者的癌癥病灶消失，4周內(nèi)無復(fù)發(fā)，為完全緩解（CR）;患者的病灶部位縮小≥30%，且持續(xù)4周，為部分緩解（PR）;患者的病灶部位縮小<30%，且未能維持4周，為穩(wěn)定（SD）;患者的病情惡化，為進(jìn)展（PD）?？陀^有效率（RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。每2個(gè)化療周期評價(jià)1次療效。②兩組患者的不良反應(yīng)按美國國立癌癥研究所制定的通用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC 3.0版）對患者肺、食管、骨髓以及皮膚四個(gè)方面的不良反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)。③采集患者治療后4周時(shí)的外周血，離心后取血清，采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測患者的血清中VEGF水平，并檢測患者外周血血清中IL-2、IL-12、IFN-γ的表達(dá)水平，試劑盒均購自于美國BD公司，參照試劑盒說明書進(jìn)行。④采用qRT-PCR檢測血清中l(wèi)et-7c表達(dá)水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher精確概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者近期療效的比較

觀察組患者的RR高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者的DCR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者肺、食管、骨髓以及皮膚四個(gè)方面的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.3兩組患者血清VEGF、IL-2、IL-12、IFN-γ、let-7c表達(dá)水平的比較

治療后，觀察組患者的血清VEGF水平低于對照組，IL-2、IL-12、IFN-γ、let-7c的表達(dá)水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3討論

針對晚期無法進(jìn)行手術(shù)治療的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者，進(jìn)行單純放療和單純化療的5年生存率分別為5%～10%、30%～60%，所以提高患者的生存率非常重要，因此，放化療聯(lián)合治療的手段被采用，因肺癌患者本身的內(nèi)分泌功能比較強(qiáng)，可以合成大量的血管活性因子，如VEGF，能夠參與新生血管的形成，使得患者不僅具有較強(qiáng)的新生血管能力，同時(shí)還具有較強(qiáng)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力，但常規(guī)的化療效果一般[6-7]。

貝伐珠單抗是一種重組人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，可以與VEGF發(fā)生特異性結(jié)合，對VEGF受體的激活有阻斷作用[8]。同時(shí)，貝伐珠單抗還可以對VEGF結(jié)果產(chǎn)生抑制，使得現(xiàn)有腫瘤的血管退化;切斷腫瘤細(xì)胞生長所需的營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣，對腫瘤的新生有抑制作用;抑制再生血管生成，使腫瘤細(xì)胞生長受到持續(xù)抑制，同時(shí)，貝伐珠單抗對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移也有抑制作用，使得存活腫瘤血管向正常狀態(tài)轉(zhuǎn)變，腫瘤組織間滲透壓降低[9-10]。據(jù)相關(guān)研究[11]指出，貝伐珠單抗可以使化療藥物傳送至腫瘤組織內(nèi)的過程得到改善，進(jìn)而使化療效果得到提升。

let-7c是人類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)miRNA，其表達(dá)下調(diào)可見于肺癌等多種腫瘤組織和細(xì)胞株內(nèi)。據(jù)大量實(shí)驗(yàn)研究指出，在腫瘤組織或細(xì)胞中，let-7c大多為低水平表達(dá)，這與非小細(xì)胞肺癌的不良預(yù)后之間存在著緊密聯(lián)系，且與患者的總生存期之間呈現(xiàn)出正向相關(guān)關(guān)系。因此，let-7c可以作為非小細(xì)胞肺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素之一[12-13]。據(jù)相關(guān)研究[14-16]提示，貝伐珠單抗可以使let-7c的表達(dá)發(fā)生改變，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)強(qiáng)化腫瘤組織對化療藥物敏感度的目的，這樣不僅可以使化療藥的用量減少，還可以減輕化療藥物對正常組織造成的嚴(yán)重?fù)p害。

臨床中，非小細(xì)胞肺癌多見于老年患者。老年患者新陳代謝差，體質(zhì)弱，一些患者經(jīng)放化療后，出現(xiàn)免疫力下降、抵抗力降低。機(jī)體中的IL-2、IL-12、IFN-γ能夠?qū)?xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的殺瘤活性或自然殺傷（NK）細(xì)胞產(chǎn)生刺激，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。若IL-12下降，患者則容易發(fā)生局部組織浸潤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，IFN-γ的提高可以使患者生存時(shí)間延長。本研究結(jié)果提示，治療后，觀察組患者的血清VEGF水平低于對照組，與文軍等[17]研究中，經(jīng)過1周治療后，觀察組血清VEGF水平[（425.89±70.68）ng/L]低于對照組[（485.62±75.41）ng/L]的結(jié)果相一致。本研究結(jié)果提示，貝伐珠單抗聯(lián)合化放療可降低患者血清VEGF的水平。

綜上所述，對Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者行貝伐珠單抗聯(lián)合化放療的效果更為顯著，可以降低患者的血管VEGF水平，具有臨床推廣應(yīng)用的價(jià)值。

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（收稿日期：2019-05-05? ?本文編輯：孟慶卿）