特殊小B細(xì)胞淋巴瘤-邊緣區(qū)淋巴瘤個案分析*

路其鳳，劉玲玲，褚福祿，張 健，吳曉本，楊西賢，陳瑞丹，馬洪蕊，宋 培，沈亞娟

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)檢驗部，山東濟(jì)南 250000)

小B細(xì)胞淋巴瘤是一組與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤相對的、主要由中、小B淋巴細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤，包括小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(NMZL)、結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(MALToma)、脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)等。2008年WHO惡性淋巴瘤分類將這幾種淋巴瘤都?xì)w于各自具有臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳學(xué)特點的獨(dú)立疾病[1]。其中NMZL、MALToma和SMZL屬于邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)。臨床工作中小B細(xì)胞淋巴瘤的診斷常會遇到困難，而其診斷的正確與否又直接關(guān)系到治療的時機(jī)、治療方案的選擇和預(yù)后的評估，尤其是特殊類型的小B細(xì)胞淋巴瘤非常罕見，極易誤診、漏診，所以更應(yīng)引起重視，現(xiàn)將工作中遇到的一例特殊小B淋巴細(xì)胞瘤總結(jié)如下。

1 病例資料

患者，男，57歲，既往體健。因“左上腹不適20余天，發(fā)現(xiàn)脾大、白細(xì)胞升高2周”入院。查體：淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝肋下未觸及，脾肋下15 cm，過腹中線3 cm，肝、腎區(qū)無扣痛。腹部CT：脾大，少量腹水。肝內(nèi)鈣化灶。B超：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，肝、脾腫大；左側(cè)頸部、雙側(cè)腋窩、雙側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)腫大。肺CT：雙肺肺氣腫及肺大泡；雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)；雙肺尖周圍胸膜增厚、粘連。血常規(guī)：白細(xì)胞23.36×109/L，血紅蛋白109 g/L，血小板130×109/L，淋巴細(xì)胞絕對值14.48×109/L(手工分類計算后)，伴異常DIFF散點圖，見圖1A。血涂片中可見一類異常淋巴細(xì)胞，此類細(xì)胞：胞體偏大，胞核為圓形、橢圓形，具有明顯的小核仁，絨毛較短多數(shù)偏于一側(cè)，胞質(zhì)邊緣有破碎感，見圖1B。肝功、乳酸脫氫酶、乙肝五項、丙肝、癌胚抗原CEA、糖類抗原CA199未見明顯異常。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：淋巴細(xì)胞比值增高，占32%，部分淋巴細(xì)胞胞體中等，胞漿量豐富，邊緣不齊，有毛發(fā)感，見圖1C。意見：淋巴細(xì)胞增殖性腫瘤，毛細(xì)胞白血病待排。分子生物檢測：融合基因-BRAF-V600E陰性，BCR/ABL1混合型定性陰性，JAK2/V617F陰性，MPL陰性，CALR/L367fs×46、CALR/K385fs×47陰性。流式細(xì)胞免疫分型：P5群細(xì)胞占有核細(xì)胞46.5%，主要表達(dá)HLA-DR、CD19、CD103、FMC7、CD20、CD11c、cCD79a、ckappa，部分表達(dá)CD25，不表達(dá)CD7、CD5、CD23、CD117、CD56、CD34、CD10、CD38、MPO、cCD3、clambda考慮B淋巴細(xì)胞淋巴瘤，見圖2。骨髓活檢：HE染色示骨髓增生較活躍(70%)，淋巴細(xì)胞增多，灶性及散在分布，胞體中等，胞漿豐富，胞核圓形或略不規(guī)則，核染色質(zhì)粗，粒紅系細(xì)胞散在分布，巨核細(xì)胞少見，見圖1D。結(jié)論：小B細(xì)胞淋巴瘤，符合邊緣區(qū)淋巴瘤。骨髓免疫組化：CD20+、PAX5+、CD3-、CD5-、CyclinD1-、CD23-、CD10-、AnnexinA1-、CD103+、CD11c+、CD25-，見圖1E、1F。

注：A表示外周血異常DIFF散點圖；B表示外周血涂片，紅色箭頭所指為淋巴瘤細(xì)胞，黑色箭頭為正常淋巴細(xì)胞(瑞氏染色1 000×)；C表示骨髓涂片，紅色箭頭所指為淋巴瘤細(xì)胞(瑞氏染色1 000×)；D表示骨髓活檢(HE染色100×)；E表示骨髓免疫組化，CyclinD1-(400×)；F 表示骨髓免疫組化，CD20+(400×)
圖1外周血及骨髓檢查結(jié)果

2 診斷及治療

治療方案：予以保肝、抑酸、調(diào)節(jié)免疫力并對癥治療?；颊呒凹覍倬芙^進(jìn)一步治療并要求出院，建議出院后當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。出院情況及診斷：患者神志清，精神可，未訴明顯不適。復(fù)查血常規(guī)顯示，白細(xì)胞:30.08×109/L，血紅蛋白:110 g/L，血小板:105×109/L，淋巴細(xì)胞絕對值:18.65×109/L。明確診斷：(1)小B細(xì)胞淋巴瘤；(2)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫；(3)雙肺肺氣腫及肺大泡；(4)雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)性質(zhì)待查。

圖2 流式細(xì)胞免疫分析結(jié)果

3 討 論

NMZL發(fā)病年齡相對年輕，女性多見，表現(xiàn)為局部或全身淋巴結(jié)腫大，易侵犯骨髓和外周血，常不伴結(jié)外部位和脾臟受累[2]；而該患者男，57歲，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，兩者不完全相符。結(jié)外MALToma中位發(fā)病年齡約60歲，發(fā)病率女性稍高于男性，常累及胃腸道、肺、腮腺、乳腺、甲狀腺等黏膜組織，病變局限[2]；而該患者雖有甲狀腺、肺部結(jié)節(jié)但還有肝脾及淋巴結(jié)腫大，故兩者不完全相符。SMZL多見于50歲以上，和丙肝HCV感染相關(guān)，最顯著特征脾大、脾門淋巴結(jié)常受累、外周血和骨髓易侵犯、淺表淋巴結(jié)和結(jié)外組織不常累及[2-3]；而該患者淋巴結(jié)受累及，丙肝HCV陰性，故兩者不完全相符。非常特殊的是該患者外周血和骨髓中部分淋巴細(xì)胞胞體中等，胞質(zhì)量豐富，邊緣不齊，有毛發(fā)感，表面抗原CD11c+、CD103+。有文獻(xiàn)報道CD11c+、CD103+、CD25-是毛細(xì)胞白血病(HCL)的特異性指標(biāo)[4-6]，因此需與HCL相鑒別。此外，該患者全身淋巴結(jié)腫大，脾大，淋巴細(xì)胞異常增多，需與慢性淋巴細(xì)胞白血病相鑒別。

HCL是少見的B淋巴細(xì)胞腫瘤，常并發(fā)感染、脾大、脾功能亢進(jìn)、合并骨損害、合并結(jié)節(jié)性多動脈炎、合并骨髓纖維化等，常以全血細(xì)胞減少，脾臟腫大為特點，周圍血中和骨髓內(nèi)出現(xiàn)形態(tài)和大小一致的單核毛細(xì)胞，具有明顯的胞質(zhì)突起。流式細(xì)胞免疫表型是診斷HCL的重要工具，HCL具有獨(dú)特的免疫表型：CD123-、CD10-、CD23-、CD20強(qiáng)陽性、CD22強(qiáng)陽性、CD11C強(qiáng)陽性、CD25強(qiáng)陽性、CD103+，基于這種獨(dú)特的免疫表型，流式細(xì)胞免疫表型可以將毛細(xì)胞與正常B細(xì)胞和其他淋巴增生性疾病區(qū)分開來，特別是在形態(tài)上相似的毛細(xì)胞白血病變異體和帶有絨毛淋巴細(xì)胞的脾淋巴瘤[7]。膜聯(lián)蛋白A1是HCL特異而敏感的標(biāo)志物[8]。所有HCL 患者均存在BRAF V600E突變[9]。而此患者全血細(xì)胞不減少，CD25-，膜聯(lián)蛋白A1陰性，分子生物檢測融合基因-BRAF-V600E陰性，故排除HCL。

慢性淋巴細(xì)胞白血病常起病較緩慢，以50歲以上男性多見，本病主要表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大、脾大、貧血及外周血中淋巴細(xì)胞異常增多。慢性淋巴細(xì)胞白血病典型的免疫表型為CD5+、CD10-、CDl9+、FMC7-、CD23+[10]。而此患者CD5-、CD10-、CDl9+、FMC7+、CD23-，故排除慢性淋巴細(xì)胞白血病。

綜上所述，將該患者臨床表現(xiàn)及外周血骨髓形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳學(xué)結(jié)果等綜合分析，該患者符合MZL分類中3種亞型NMZL、MALToma和SMZL的部分特點，屬于特殊的小B細(xì)胞淋巴瘤中的邊緣區(qū)淋巴瘤。由于特殊類型的小B細(xì)胞淋巴瘤罕見且診斷困難，因此，在臨床工作中應(yīng)綜合分析患者的臨床表現(xiàn)及形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳學(xué)特點，做好鑒別診斷，避免誤診、漏診。