冠心病患者血清胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7濃度及其診斷價(jià)值*

劉遠(yuǎn)友，曾金財(cái)，鐘柳丹

(1.惠州市第六人民醫(yī)院內(nèi)一科，廣東惠州 516200；2.惠州市三和醫(yī)院功能科，廣東惠州 516200)

心血管疾病嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康，是全球人口死亡首要原因，中國(guó)每年有350萬(wàn)人死于心血管疾病[1]。冠狀動(dòng)脈造影是冠心病診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但是有創(chuàng)性檢查，操作復(fù)雜，技術(shù)要求高，在基層醫(yī)院開(kāi)展較少，癥狀不明顯，患者接受度低等不足。因此，尋找冠心病血清標(biāo)志物對(duì)冠心病患者進(jìn)行快速準(zhǔn)確診斷尤為重要[2]。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7(IGFBP-7)，又稱(chēng)為腫瘤黏附因子和血管調(diào)節(jié)蛋白，是一種分泌蛋白，為多個(gè)IGFBP相關(guān)蛋白之一[3]。IGFBP-7在脈管系統(tǒng)中高度表達(dá)，具有調(diào)節(jié)血管生成的作用[4]。有研究表明，心臟肥大和心力衰竭患者IGFBP-7表達(dá)水平增高[5]。然而，冠心病患者血清IGFBP-7濃度及其臨床價(jià)值尚無(wú)報(bào)道。心肌肌鈣蛋白I(cTnI)是目前臨床上廣泛使用的診斷心肌損傷的特異性標(biāo)記物[6]。本研究旨在比較IGFBP-7和cTnI對(duì)冠心病的診斷價(jià)值。

1 資料和方法

1.1一般資料 本研究納入2018年1-6月惠州市第六人民醫(yī)院心內(nèi)科診斷的冠心病患者共66例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜合臨床癥狀及心電圖、冠狀動(dòng)脈造影等檢查結(jié)果診斷為冠心病者；(2)年齡在42～80歲；(3)首次就診即診斷為冠心病；(4)無(wú)家族性遺傳病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肺部疾病如肺心病、肺動(dòng)脈高壓和肺栓塞者；(2)合并肝臟和腎臟功能異常者；(3)合并感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病者。納入同期在該院常規(guī)體檢健康者50例為對(duì)照組，其中男27例、女23例，平均年齡(61.7±12.5)歲。對(duì)照組患者排除以下疾病和異常：(1)存在糖尿病和高血壓者；(2)心、肝、腎功能異常者；(3)存在感染性、免疫和血液系統(tǒng)疾病。對(duì)照組和冠心病組年齡、性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究征得患者及家屬同意并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2患者分組 最終納入冠心病患者66例，為冠心病組，其中男34例、女32例，平均年齡(62.8±11.7)歲。根據(jù)世界衛(wèi)生組織《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》將66例患者分為3個(gè)亞組：急性心肌梗死(AMI)亞組20例，不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)亞組22例和穩(wěn)定型心絞痛(SAP)亞組24例。根據(jù)美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)提出的NYHA心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，冠心病組66例患者心功能分成3個(gè)級(jí)別，即Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)，其中Ⅱ級(jí)20例，Ⅲ級(jí)26例，Ⅳ級(jí)20例。

1.3檢測(cè)方法 在入院后第2 d清晨采集冠心病組患者空腹上肢靜脈血8 mL,體檢當(dāng)日采集對(duì)照組血液樣本，乙二胺四乙酸抗凝，用于IGFBP-7和cTnI檢測(cè)。采用免疫熒光分析儀(購(gòu)自丹麥雷杜公司，型號(hào)AQT 90 FLEX)及配套試劑檢測(cè)血清cTnI濃度，方法為時(shí)間分辨免疫熒光法。其中cTnI濃度參考區(qū)間為<0.023 μg/L。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清標(biāo)本中IGFBP-7濃度，根據(jù)人IGFBP-7 ELISA試劑盒(購(gòu)自中國(guó)北京博斯特生物技術(shù)有限公司)說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行操作。

2 結(jié) 果

2.1冠心病組和對(duì)照組血清IGFBP-7和cTnI濃度比較 冠心病組血清IGFBP-7濃度[(31.98±6.43) ng/mL]明顯高于對(duì)照組[(21.98±7.55)ng/mL]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AMI亞組、UAP亞組和SAP亞組患者血清IGFBP-7濃度依次升高，各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。冠心病組cTnI水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；AMI亞組、UAP亞組和SAP亞組患者血清cTnI水平依次升高，各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 冠心病組和對(duì)照組血清IGFBP-7和cTnI濃度比較

注：對(duì)照組比較，*P<0.05；與SAP組比較，#P<0.05；與UAP組比較，△P<0.05

2.2不同心功能分級(jí)患者血清IGFBP-7濃度和cTnI濃度比較 冠心?、?、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)患者血清IGFBP-7濃度，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=32.65，P<0.05)，血清IGFBP-7濃度隨心功能分級(jí)升高而升高，兩兩間行LSD-t檢驗(yàn)，不同心功能分級(jí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；冠心病Ⅱ、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)患者cTnI濃度，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=27.43，P<0.05)，cTnI濃度隨心功能分級(jí)升高而增高，兩兩間行LSD-t檢驗(yàn)，不同心功能分級(jí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3血清IGFBP-7和cTnI濃度對(duì)冠心病的診斷價(jià)值 當(dāng)最佳臨界值為27.43 ng/mL，血清IGFBP-7濃度診斷冠心病的AUC為0.813(95%CI:0.739～0.912，P=0.000 8)，靈敏度和特異度分別為79.9%和91.5%；當(dāng)最佳臨界值為0.205 μg/L時(shí)，血清cTnI濃度診斷冠心病的AUC為0.845(95%CI：0.798～0.919，P=0.001 3)，靈敏度和特異度分別為65.5%和97.5%，兩者聯(lián)合診斷冠心病的靈敏度和特異度可提高至85.1%和98.0%。見(jiàn)表3、圖1。

表2 不同心功能分級(jí)患者血清IGFBP-7和cTnI濃度比較

注：與Ⅱ級(jí)比較，*P<0.05；與Ⅲ級(jí)比較，#P<0.05

表3 血清IGFBP-7和cTnI濃度對(duì)冠心病的診斷價(jià)值

注：-表示此項(xiàng)無(wú)數(shù)據(jù)

圖1 血清IGFBP-7和cTnI濃度診斷冠心病的ROC曲線(xiàn)

2.4冠心病患者血清IGFBP-7和cTnI濃度的相關(guān)性 冠心病患者血清IGFBP-7和cTnI濃度呈顯著正相關(guān)(r=0.761，P<0.05)，見(jiàn)圖2。

圖2 冠心病患者血清IGFBP-7和cTnI濃度相關(guān)性

3 討 論

冠心病是中國(guó)最常見(jiàn)的心血管疾病之一，具有發(fā)病率高、致殘率高、猝死率高的特點(diǎn)，不僅嚴(yán)重威脅中國(guó)人口健康，也給社會(huì)和家庭造成沉重醫(yī)療負(fù)擔(dān)[7-8]。尋找與冠心病診斷相關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物對(duì)冠心病及時(shí)診斷、高?；颊叻謱雍图皶r(shí)治療至關(guān)重要[9]。

IGFBP-7屬于胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBP)相關(guān)蛋白之一，與胰島素樣生長(zhǎng)因子1競(jìng)爭(zhēng)并抑制其與胰島素樣生長(zhǎng)因子受體結(jié)合[10]。最近研究發(fā)現(xiàn)IGFBP-7是心力衰竭和心臟肥大相關(guān)的生物標(biāo)志物[11]。本研究發(fā)現(xiàn)冠心病組IGFBP-7水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，研究結(jié)果與LISOWSKA等[12]的報(bào)道一致。LISOWSKA等[12]指出在212例冠心病患者和100例健康者的比較中，冠心病患者IGFBP-7濃度明顯增高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)IGFBP-7濃度與冠心病患者頸動(dòng)脈斑塊病變程度呈正相關(guān)。結(jié)合本研究結(jié)果，提示血清IGFBP-7水平可能反映冠心病患者病變程度，與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。

本研究對(duì)冠心病患者進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)SAP亞組、UAP亞組、AMI亞組血清IGFBP-7濃度依次增加(P<0.05)，提示心臟功能低下，心肌細(xì)胞缺血、缺氧損傷越嚴(yán)重，IGFBP-7水平越高。冠心病患者較健康者血清IGFBP-7濃度增加的原因尚不清楚，可能如下：(1)IGFBP-7參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化生理過(guò)程，可能促進(jìn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，促進(jìn)冠心病和心力衰竭的發(fā)展[13]；(2)研究報(bào)道表明，IGFBP-7與心臟肥大有關(guān)，在肥厚性心肌病中IGFBP-7濃度顯著增加[14]；(3)血清IGFBP-7水平增加與胰島素抵抗和代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[15]。與其他IGFBP蛋白相比，IGFBP-7對(duì)胰島素的親和力高500倍，這表明IGFBP-7可能與胰島素受體競(jìng)爭(zhēng)與胰島素結(jié)合，干擾胰島素的生理反應(yīng)，導(dǎo)致胰島素抵抗，隨后導(dǎo)致糖尿病和心血管疾病的發(fā)展，進(jìn)而促進(jìn)冠心病的發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)心功能分級(jí)越高，血清IGFBP-7水平越低，提示IGFBP-7具有反映心臟功能的作用，有助于心臟疾病病情判定[16]。

cTnI 被認(rèn)為是最具心臟特異性的心肌損傷標(biāo)志物，當(dāng)心肌細(xì)胞缺血、缺氧，發(fā)生損傷時(shí)升高[17]。本研究結(jié)果顯示，冠心病組cTnI水平高于對(duì)照組(P<0.05)，SAP亞組、UAP亞組和AMI亞組血清cTnI水平呈依次增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明cTnI水平與冠心病嚴(yán)重程度有關(guān)[18]。不同心功能分級(jí)患者血清cTnI隨心功能分級(jí)升高而依次增高(P<0.05)，表明cTnI可反映冠心病病情嚴(yán)重程度。

本研究進(jìn)一步研究了IGFBP-7和cTnI對(duì)冠心病的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)二者均在一定程度上用于冠心病診斷，其中IGFBP-7診斷冠心病的AUC為0.813，靈敏度和特異度為79.9%和91.5%，診斷效能尚可，提示IGFBP-7有希望成為冠心病診斷的一種新的血清標(biāo)志物。相關(guān)性分析顯示冠心病患者血清IGFBP-7和cTnI濃度呈顯著正相關(guān)，提示其與cTnI相關(guān)性好，均能反映出IGFBP-7可能是冠心病潛在心肌損傷的血清標(biāo)志物。

本研究存在如下不足：(1)本研究納入病例數(shù)目較少，需要大樣本研究證實(shí)本結(jié)論；(2)本研究并未分析冠心病患者血清IGFBP-7增加機(jī)制；(3)未對(duì)冠心病患者冠狀動(dòng)脈分型中嚴(yán)重程度進(jìn)行分型，不同冠心病嚴(yán)重程度和病程患者的血清IGFBP-7和cTnI水平變化情況尚需進(jìn)一步研究。

4 結(jié) 論

冠心病患者血清IGFBP-7濃度相對(duì)照組顯著增加，且隨著心功能分級(jí)增高而增加，對(duì)冠心病有一定診斷效能，有希望成為新的血清標(biāo)志物。