阿侖磷酸鈉配合加味二仙顆粒治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床研究

侯蕾， 邢基斯， 鄭揚(yáng)康，2

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山中醫(yī)院，廣東佛山528000；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510405）

隨著社會人口的老齡化，骨質(zhì)疏松癥已成為危害老年人健康的重大慢性病，給家庭和社會造成較大負(fù)擔(dān)[1]。其中，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）發(fā)病率較高，西藥治療途徑相對單一，療效普遍欠佳，且臨床使用的化學(xué)合成藥物多有一定程度的副作用。既往研究[2-4]表明，中醫(yī)藥治療PMOP具有安全、價(jià)廉、有效且不良反應(yīng)小的優(yōu)勢。目前，阿侖磷酸鈉是治療骨質(zhì)疏松癥的一線治療藥物，而加味二仙顆粒是佛山市中醫(yī)院臨床用于治療圍絕經(jīng)期綜合征的中成藥，筆者在長期的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，將兩者聯(lián)合應(yīng)用，其臨床效果十分顯著。本研究采用臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，進(jìn)一步觀察阿侖磷酸鈉配合加味二仙顆粒治療PMOP的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2017年3月至2017年12月期間在佛山市中醫(yī)院門診確診并接受治療的100例PMOP患者為研究對象。按門診就診的先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組各50例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會制定的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011年）》[5]進(jìn)行確診：采用雙能X線吸收法（DXA）測定測量第1～4腰椎和股骨頸骨密度。骨密度值與正常同性別青年人骨峰值的比值（T值）減低不超過1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（SD），即T減少＞-1SD為正常；骨密度較健康成人骨峰值減低1～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，即-2.5SD＜T減少＜-1SD診斷為骨量減少；骨密度較健康成人骨峰值減低2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上，即T減少＜-2.5SD診斷為骨質(zhì)疏松癥。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合臨床癥狀進(jìn)行診斷。主癥為：腰背疼痛，腰膝酸軟，耳聾耳鳴；次癥為：下肢疼痛，口干咽燥，舌質(zhì)紅，少苔，脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①自然絕經(jīng)婦女，年齡在45～70歲之間，絕經(jīng)1年以上，精神狀態(tài)良好，自述有腰背、關(guān)節(jié)疼痛等骨痛癥狀，排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松存在的可能；②經(jīng)檢查，符合上述PMOP的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③無藥物過敏史，自愿作為受試對象，積極配合治療，并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①惡性腫瘤患者；②合并有心、腦、肝、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)疾病的患者；③繼發(fā)性骨質(zhì)疏松患者；④合并有嚴(yán)重精神性疾病，或依從性差，不能堅(jiān)持治療的患者；⑤合并有消化道疾病、甲狀腺功能異常等疾病患者；⑥長期接受糖皮質(zhì)激素、抗精神藥物或骨代謝藥物治療的患者；⑦存在影響骨密度測定的嚴(yán)重脊柱側(cè)彎、骨骼創(chuàng)傷或骨科手術(shù)后遺癥的患者；⑧嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患者，即T減少≤-2.5 SD且同時(shí)伴有骨折者。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎(chǔ)治療2組患者均給予服用迪巧碳酸鈣D3咀嚼片治療。用法：迪巧碳酸鈣D3咀嚼片[通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20000670]，口服，每次2粒，每日1次，連續(xù)服用180 d。

1.5.2 對照組 給予阿侖磷酸鈉片治療。用法：阿侖磷酸鈉片（福善美，杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20130085；規(guī)格：70mg×4片/盒），每次70mg，每周1次，晨起空腹口服。

1.5.3 治療組 在對照組基礎(chǔ)上給予加味二仙顆粒治療。用法：加味二仙顆粒（佛山市中醫(yī)院制劑中心生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：粵藥制字Z20170286；規(guī)格：10 g×9袋/盒），每次1袋，每日3次。

1.5.4 療程及注意事項(xiàng)2組療程均為6個(gè)月。治療期間停用其他治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。

1.6 觀察指標(biāo) （1）視覺模擬量表（VAS）評分：于治療前和治療2周后分別對患者的疼痛程度進(jìn)行評估。（2）骨密度測定：采用美國Hologic Discovery A型雙能X骨密度儀，于治療前及治療后36周和72周分別對受試者腰椎L2-L4及非優(yōu)勢側(cè)股骨近端（non-dominant proximal femur，NDPF）進(jìn)行骨密度測定（單位為g/cm2），前后測量4次，取平均值，再進(jìn)一步計(jì)算得出其骨密度T值。通過LSBMD數(shù)據(jù)分析去除影響結(jié)果的骨折椎體，測量操作由資深專職醫(yī)師完成。骨密度儀變異系數(shù)（CV）為0.232%。（3）骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物測定：所有受試者在入組時(shí)及治療后8周和72周，于清晨空腹時(shí)進(jìn)行肘靜脈血標(biāo)本的采集，注入空的生化采血管內(nèi)，分離血清，置于-20℃冰箱儲存并進(jìn)行同批次測定。采用放射免疫法測定血骨鈣素（BGP）含量以反映骨形成標(biāo)志物情況，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定β-I型膠原交聯(lián)羧基末端肽（β-CTX）含量以反映骨吸收標(biāo)志物情況。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中有關(guān)中藥新藥治療骨質(zhì)疏松癥的療效標(biāo)準(zhǔn)擬定。顯效：疼痛完全消失，骨密度較治療前升高2%以上；有效：疼痛明顯緩解，骨密度較治療前升高1%～2%；無效：疼痛無改善，骨密度較治療前升高＜1%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者退出和剔除情況 納入研究的100例患者中，5例患者（試驗(yàn)組2例、對照組3例）因發(fā)生劇烈疼痛，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)胸腰椎骨折，住院行椎體成形術(shù)，同時(shí)應(yīng)用二磷酸鹽、降鈣素類藥物治療而退出該研究；2例患者（試驗(yàn)組1例、對照組1例）因未能完成隨訪而從該研究中剔除。其余93例患者（試驗(yàn)組47例、對照組46例）均按規(guī)定服用藥物并完成隨訪，沒有嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

2.2 2組患者基線資料比較 對照組患者的平均年齡為（61.1±8.7）歲，平均病程為（5.4±1.3）年。治療組患者的平均年齡為（62.3±8.4）歲，平均病程為（5.6±1.7）年。2組患者的年齡、絕經(jīng)時(shí)間、病程及是否有骨折史等方面資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.3 2組患者治療前后VAS評分比較 表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者VAS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療2周后，2組患者VAS評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組患者治療前后VAS評分比較Table 1 Com parison of VAS scores in the two groups before and after treatment（，s/分）

表1 2組患者治療前后VAS評分比較Table 1 Com parison of VAS scores in the two groups before and after treatment（，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療2周后比較

組別治療組對照組N 47 46治療前7.21±1.20 7.13±1.54治療2周后2.24±1.36①②4.18±2.22①

2.4 2組患者治療前后骨密度T值比較 表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者腰椎L2-L4和NDPF的骨密度T值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后36周和72周，2組患者的骨密度T值均較治療前有所增加，其中治療后36周與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療組治療后72周與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而治療后同期組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 2組患者治療前后骨密度T值比較Table 2 Com parison of T value of BMD in the two groups before and after treatment（）

表2 2組患者治療前后骨密度T值比較Table 2 Com parison of T value of BMD in the two groups before and after treatment（）

①P＜0.05，與治療前比較

組別治療組對照組N 47 46 L2-L4治療前0.715±0.043 0.713±0.039治療后36周0.776±0.114 0.751±0.019治療后72周0.791±0.083①0.762±0.053 NDPF治療前0.803±0.051 0.810±0.043治療后36周0.875±0.042 0.842±0.072治療后72周0.872±0.082①0.852±0.057

2.5 2組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較 表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者骨代謝指標(biāo)BGP、β-CTX比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后8周和72周，2組患者的骨代謝指標(biāo)BGP、β-CTX均較治療前明顯改善（P＜0.01），且治療組在治療后8周和72周對骨代謝指標(biāo)BGP、β-CTX的改善作用均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.6 2組患者治療6個(gè)月后臨床療效比較 表4結(jié)果顯示：治療6個(gè)月后，治療組的總有效率為97.9%，對照組為91.3%；組間比較（秩和檢驗(yàn)），治療組的療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMOP）屬于中醫(yī)學(xué)“骨痿”和“骨痹”范疇，腎虛、肝郁、脾胃失調(diào)導(dǎo)致氣血不和是該病發(fā)病的關(guān)鍵病機(jī)。五臟六腑之精氣皆來源于腎，腎生髓，髓生骨，因此，腎之精氣與骨骼的發(fā)育和退化有密切的關(guān)聯(lián)，腎氣旺則骨強(qiáng)，反之則骨不堅(jiān)。腎藏精、肝藏血，兩者同源，肝血能夠滋養(yǎng)腎之精氣。若肝失調(diào)達(dá)，肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀，肝血無以滋養(yǎng)腎精，可致腎虧，肢體不用，骨髓失養(yǎng)。尤其是絕經(jīng)期女性，隨著年齡增長而出現(xiàn)“七七天癸竭”、“腎虛精虧”，由此可見，女子衰老，始于陽明，陽明脈衰，沖任失濡，腎虛精虧，天癸竭止，不能滋養(yǎng)骨髓是骨質(zhì)丟失的基本原因。因此，腎虛、脾虛、血瘀等為基本病機(jī)，其中腎虛精虧是核心病機(jī)。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度而言，絕經(jīng)期女性由于下丘腦—垂體—性腺軸功能衰減，雌激素水平大幅下降，從而導(dǎo)致一系列病癥發(fā)生。而補(bǔ)益肝腎為主中藥能起到類似性激素及促性腺激素作用，可一定程度糾正這種功能性衰減，從而提高骨細(xì)胞的數(shù)量與活性。

表3 2組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較Table 3 Comparison ofbonemetabolicmarkers in the two groups before and after treatment[，ρ/（μg·L-1）]

表3 2組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較Table 3 Comparison ofbonemetabolicmarkers in the two groups before and after treatment[，ρ/（μg·L-1）]

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后同期比較

組別治療組對照組N 47 46 BGP治療前8.83±2.36 9.01±1.53治療后8周6.57±1.59①②8.09±1.67①治療后72周6.22±1.28①②7.58±1.05①β-CTX治療前0.38±0.11 0.37±0.12治療后8周0.16±0.08①②0.18±0.04①治療后72周0.13±0.04①②0.15±0.05①

表4 2組患者治療6個(gè)月后臨床療效比較Table 4 Com parison of clinicalefficacy in the two groups after treatment for 6months n（p/%）

二仙湯是已故名醫(yī)張伯納教授針對圍絕經(jīng)期綜合征研制的名方，主要成分為巴戟天、淫羊藿（仙靈脾）、知母、仙茅、黃柏和當(dāng)歸。全方溫而不燥，滋陰瀉火藥與補(bǔ)腎壯陽藥共用，適用于治療陰陽俱虛、虛火上炎之PMOP，能瀉相火，滋陰存陰，溫腎益精。既往研究[7，8]證實(shí)，二仙湯可以促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收，維持骨再建過程中骨代謝平衡，提高骨密度，從而起到抗骨質(zhì)疏松療效和骨保護(hù)作用。國內(nèi)學(xué)者普遍認(rèn)為，該方治療PMOP療效頗佳，其作用機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—性腺軸和骨代謝實(shí)現(xiàn)[9]。

加味二仙顆粒是佛山市中醫(yī)院院內(nèi)制劑，是在中醫(yī)經(jīng)典名方二仙湯的基礎(chǔ)上加減而成，其處方由仙茅（酒制）、淫羊藿（仙靈脾）、山茱萸、巴戟天（鹽制）、熟地黃、黃柏、枳實(shí)、龍眼肉、當(dāng)歸、知母、延胡索（醋制）、牡蠣、三七、懷牛膝等組成。方中以仙茅、仙靈脾、巴戟天為君，輔以熟地黃、山茱萸為臣，諸藥共用，以溫腎陽、滋腎陰、瀉相火、調(diào)沖任為主，辛溫與苦寒共用、壯陽與滋陰并舉，溫補(bǔ)與寒瀉同施，配伍嚴(yán)謹(jǐn)，用藥精煉，療效顯著。本院熊昌盛等[10]通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該藥能明顯改善去勢大鼠骨形態(tài)計(jì)量學(xué)指標(biāo)，其機(jī)理是通過刺激成骨細(xì)胞生長，抑制破骨細(xì)胞活性，以及抑制高轉(zhuǎn)換型骨代謝趨勢來實(shí)現(xiàn)。

本研究結(jié)果顯示，采用阿侖磷酸鈉結(jié)合加味二仙顆粒治療PMOP患者的臨床療效確切，對比單純阿侖磷酸鈉治療，中西醫(yī)結(jié)合方法能有效改善患者骨代謝指標(biāo)BGP、β-CTX水平，增加患者骨密度，減輕患者疼痛程度，其效果優(yōu)于單純阿侖磷酸鈉片治療，且具有較高的安全性，為骨質(zhì)疏松臨床治療打開一片新天地，具有顯著的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用，但其具體的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。