基于數(shù)據(jù)挖掘探討《石室秘錄》組方用藥規(guī)律

許銀坤， 李程， 武鳳震， 黃進(jìn)， 丁富平， 黃烈城， 梁嘉穎， 植耀鋒， 張進(jìn)

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510006；2.廣州市中醫(yī)醫(yī)院，廣東廣州510130；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)門診部，廣東廣州510405）

陳士鐸為我國(guó)明末清初著名醫(yī)家，其生前所著醫(yī)書(shū)甚多，尤以廣立128種治法的《石室秘錄》[1-2]為世人所稱道。對(duì)于《石室秘錄》所載方劑與藥物運(yùn)用，歷來(lái)都被冠之以奇、特且效佳?！妒颐劁洝分杏袆e于其他醫(yī)家以“八法”為主的組方用藥思路，對(duì)于解決中醫(yī)臨床中存在的如何客觀辨證立法，如何規(guī)范證型與方藥之間以及中藥配伍之間的多重關(guān)聯(lián)關(guān)系等問(wèn)題具有較好的借鑒意義[3]。目前有關(guān)《石室秘錄》的研究仍局限于傳統(tǒng)的古籍考證與人工統(tǒng)計(jì)分析，未見(jiàn)全面系統(tǒng)的研究。數(shù)據(jù)挖掘（datamining）可對(duì)隨機(jī)的、海量的在實(shí)際應(yīng)用中所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)加以提取，揭示其中的潛在有價(jià)值的信息[4]，已成為進(jìn)一步提升決策有效性的關(guān)鍵技術(shù)[5-6]。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討《石室秘錄》中的組方用藥規(guī)律，以期為臨床辨證立法與方劑化裁運(yùn)用提供參考[7]。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集與規(guī)范化 檢索查閱《石室秘錄》，收集整理書(shū)中的方劑與藥物信息。采用Excel2013軟件建立數(shù)據(jù)收集表，剔除未給出明確藥物或其他基本信息不全的方劑。進(jìn)一步分類錄入經(jīng)篩選后的中醫(yī)藥方劑信息（編號(hào)、卷數(shù)、治法、病名、方名、藥物等），經(jīng)整理后共得到符合要求的方劑663首，并以此為基礎(chǔ)構(gòu)建《石室秘錄》方劑藥物信息數(shù)據(jù)庫(kù)。以《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）[8]及《中藥大辭典》[9]中記載的中藥正名、性味與歸經(jīng)為參考標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)方劑中藥物的別名、錯(cuò)假字加以甄別更正，對(duì)采取不同炮制方法的藥物加以統(tǒng)一規(guī)范[10]。

1.2 資料處理與數(shù)據(jù)分析 在《石室秘錄》方劑藥物信息數(shù)據(jù)庫(kù)中分別以“1”表示藥物存在該邏輯值屬性，“0”則表示其不存在，建立藥物信息稀疏矩陣表。在此基礎(chǔ)上運(yùn)行軟件對(duì)書(shū)中所采用的藥物及藥物類別進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。采用R語(yǔ)言軟件建模，利用Apriori算法對(duì)書(shū)中核心藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（Apriori是利用分層檢索的迭代方式找出項(xiàng)數(shù)集間的關(guān)系以形成相應(yīng)規(guī)則，其過(guò)程由連接法與剪枝法共同組成[11-12]）。運(yùn)行R軟件中的Hierarchical算法對(duì)高頻用藥進(jìn)行聚類分析，設(shè)置聚類為4～10類[13-14]。運(yùn)用SPSS 20軟件中的KMO檢驗(yàn)和Bartlett球形檢驗(yàn)判斷數(shù)據(jù)是否符合因子分析要求。采用主成分法進(jìn)行初始因子分析，根據(jù)特征根和貢獻(xiàn)率確定公因子個(gè)數(shù)，再經(jīng)方差最大旋轉(zhuǎn)，得出最終的公因子。

2 結(jié)果

2.1 描述性分析結(jié)果

2.1.1 藥物頻數(shù)、頻率分析結(jié)果 《石室秘錄》中的663首方涉及283味中藥，藥物的出現(xiàn)頻次累計(jì)達(dá)4 931次。其中排名居前11位的中藥，其使用頻次均超過(guò)125次，累積頻率高于43%，有較為集中的藥物使用趨勢(shì)。藥物出現(xiàn)頻次最高的為人參，達(dá)到293次，頻率為5.94%。使用頻次＞28的藥物分布見(jiàn)表1。40味高頻藥物的藥性以溫、寒、平為主，藥味以甘、苦、辛三者居前。藥物歸經(jīng)中分別歸屬脾、肺、心與腎經(jīng)藥物的使用頻率都超過(guò)了30%，其中脾經(jīng)高居第1位，達(dá)到46.72%。藥物的藥性、藥味及歸經(jīng)分布見(jiàn)表2與表3。

2.1.2 藥物類別頻數(shù)、頻率分析 將使用頻數(shù)＞8，累計(jì)百分比超過(guò)90%的88味高頻次用藥進(jìn)行藥類分析，共得到18個(gè)藥類。其中以補(bǔ)虛藥的用藥頻次（為1 754次）、頻率（35.57%）高居第一位，且明顯高于其他藥物類別。而以補(bǔ)虛藥、清熱藥與解表藥的藥物味數(shù)為多，均達(dá)到11味藥物及以上。利水滲濕藥物僅有5味高頻用藥，但使用頻數(shù)達(dá)到382次。藥物歸類見(jiàn)表4。

2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用R語(yǔ)言軟件中的Apriori算法對(duì)書(shū)中40味核心藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。經(jīng)調(diào)試設(shè)定運(yùn)行參數(shù)為支持度≥9%，置信度≥55%。經(jīng)分析獲得32個(gè)關(guān)聯(lián)規(guī)則，共包括14味中藥，涉及8個(gè)藥類。關(guān)聯(lián)中出現(xiàn)頻次最高的5味藥物分別是白術(shù)、麥冬、熟地黃、甘草與人參。其中支持度最高達(dá)到23.46%，為白術(shù)=＞人參，最高置信度的是山茱萸=＞熟地黃，為97.89%；提升度最高的為麥冬，熟地黃=＞五味子，達(dá)到4.43。關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果見(jiàn)表5，其網(wǎng)絡(luò)展示圖見(jiàn)圖1。

表1 使用頻次＞28的藥物分布Table 1 Distribution ofherbs w ith the frequency over 28 times

表2 藥物藥性與藥味分布比較Table 2 Properties and tastes of the herbs

表3 藥物歸經(jīng)分布比較Table 3 Meridian tropism of the herbs

2.3 因子分析 對(duì)40味核心藥物進(jìn)行因子分析。KMO檢驗(yàn)和Bartlett球形檢驗(yàn)結(jié)果顯示KMO=0.702，Bartlett檢驗(yàn)c2=5 395.93，df=780，Sig=0（P＜0.01），累積方差貢獻(xiàn)率為58.64%，符合因子分析要求。進(jìn)一步運(yùn)用主成分分析并行最大方差法旋轉(zhuǎn)，最終提取到13個(gè)公因子，結(jié)果見(jiàn)表6。

表4 各類藥物使用頻數(shù)分布Table 4 Frequency distribution ofeach category ofherbs

2.4 聚類分析 采用R語(yǔ)言軟件對(duì)《石室秘錄》中高頻用藥（使用頻次＞28的藥物）進(jìn)行聚類分析，結(jié)合中醫(yī)藥方劑學(xué)理論得出9個(gè)聚類方，依次命名為聚1～9類方。分別為聚1類方：人參；聚2類方：白術(shù)、茯苓；聚3類方：甘草；聚4類方：當(dāng)歸；聚5類方：半夏、陳皮、白芥子、白芍、柴胡；聚6類方：熟地黃、山茱萸、五味子；聚7類方：麥冬、玄參；聚8類方：附子、肉桂；聚9類方：金銀花、天花粉、梔子、神曲、黃芩、桔梗、黃連、山楂、枳殼、黃芪、生地黃、川芎、荊芥、酸棗仁、茯神、石菖蒲、薏苡仁、芡實(shí)、山藥、牡丹皮、澤瀉、車前子、牛膝。藥物具體聚類分布見(jiàn)圖2。

3 討論

本研究采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)《石室秘錄》的方劑藥物進(jìn)行了描述性分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、因子分析及聚類分析，探討其組方用藥規(guī)律，分析結(jié)果如下：

表5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表Table 5 Association rules ofherbalcombinations

圖1 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖Figure 1 Mesh plots ofherbalassociation rules

表6 公因子藥物表Table 6 Common factors of the herbs

圖2 聚類分析樹(shù)狀圖Figure 2 Tree diagram ofherbalcluster analysis

3.1 組方以“小、大、復(fù)、奇、偶”為特色 陳士鐸方劑中的“小、大、復(fù)、奇、偶”源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》“七方”的組方法度，這是其辨證立法的重要體現(xiàn)[15]。（1）善用藥味精簡(jiǎn)的小方。陳士鐸認(rèn)為藥味少可降低制約的力度，量大可奏擅專的效果[16-17]。特別是主藥的運(yùn)用，任專力宏，故取效迅捷。如聚6類方包含3味藥熟地黃、山茱萸、五味子，《本草經(jīng)解要》[18]言：“（五味子）酸溫之品，收斂元陽(yáng)，斂則陰生，精者陰氣之英華也”，采用熟地黃配伍收斂固澀藥，可達(dá)補(bǔ)血斂陰益精的作用。（2）活用大方與復(fù)方。味數(shù)較多的大方可在病癥錯(cuò)雜時(shí)更好地兼顧治療的主次。如聚9類方是以23味藥物共同組成的大方，主要由黃連解毒湯、濟(jì)生腎氣丸與酸棗仁湯等方化裁加減而成。此組方補(bǔ)瀉與調(diào)養(yǎng)兼施，于清熱利濕化痰與補(bǔ)脾益氣的同時(shí)，不忘和胃安神以調(diào)理飲食與睡眠。數(shù)方組合成的復(fù)方可拓展功效以契合病機(jī)多方演變的需要。如聚5類方：取二陳湯加白芥子，消食化痰，使痰熱之邪得以消導(dǎo)。取四逆散中柴胡—白芍這一藥對(duì)，發(fā)揮暢土舒木、行氣以行水行血等作用[19]。二陳湯與四逆散兩方合用可清熱解郁及理氣化痰。（3）奇方與偶方的運(yùn)用。近代名醫(yī)劉冕堂[20]認(rèn)為奇方中單味藥使用，藥力獨(dú)行醇厚，可有效展現(xiàn)藥物特性并直入病灶。如在聚類方中，人參[21]、當(dāng)歸與甘草3味藥各自聚成一方。陳士鐸運(yùn)用偶方時(shí)，選取功效相近的藥物，使兩者相互協(xié)同，增強(qiáng)療效。如聚8類方：用附子為引藥入十二經(jīng)以消痰[22]，配伍肉桂可溫陽(yáng)補(bǔ)益，化氣通經(jīng)。對(duì)《石室秘錄》中的組方方式分析的結(jié)果提示，臨床組方在考慮局部藥物性味功效的配伍之外，同時(shí)應(yīng)重視處方中的藥味味數(shù)的加減及方劑的化裁，以使方劑的整體作用得以更好地發(fā)揮。

3.2 用藥以溫補(bǔ)扶正為主，運(yùn)用多種治法以祛邪3.2.1溫補(bǔ)扶正，巧用補(bǔ)氣法 由藥類分析可知，補(bǔ)虛藥的用藥頻次頻率最高，且藥味最多；藥物性味以甘溫為主。由此可知，《石室秘錄》中方劑具有以溫補(bǔ)扶正補(bǔ)虛藥為主的用藥特點(diǎn)[23]。藥物歸經(jīng)以調(diào)節(jié)氣機(jī)為主要功能的脾、肺、心經(jīng)為主，且使用頻次居前4位的藥物正是四君子湯中的藥物組成。如陳士鐸在治療痹證的立方中，多選用四君子湯類方以培補(bǔ)正氣[24]，使臟腑之氣充盛，藥力四達(dá)，邪氣得化而病瘥。在關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥類配伍中，都包含了補(bǔ)虛藥且以補(bǔ)氣藥為主?？梢?jiàn)《石室秘錄》具有補(bǔ)虛尤重補(bǔ)氣的特色。在運(yùn)用補(bǔ)虛藥為主的同時(shí)，同時(shí)配伍收澀藥（如麥冬，熟地黃=＞五味子）、理氣藥（陳皮=＞白術(shù)）、溫里藥（附子=＞人參）、利水滲濕藥（茯苓，人參=＞白術(shù)）與化痰止咳平喘藥（半夏=＞白術(shù)）。但關(guān)聯(lián)規(guī)則的補(bǔ)虛藥中未見(jiàn)補(bǔ)陽(yáng)藥，代之以補(bǔ)氣藥配伍溫里藥（肉桂=＞白術(shù)），體現(xiàn)陳士鐸關(guān)于“陽(yáng)化氣，陰成形”，陽(yáng)氣以為用的用藥思路。陰陽(yáng)互根互濟(jì)，陰生陽(yáng)則緩，而陽(yáng)生陰則速[25-26]。對(duì)于元陽(yáng)的補(bǔ)益，不是一味地補(bǔ)益腎陽(yáng)，亦可從益氣溫陽(yáng)的配伍角度，助益陽(yáng)氣的運(yùn)轉(zhuǎn)以達(dá)到補(bǔ)益元陽(yáng)的效果。由此可見(jiàn)《石室秘錄》對(duì)于補(bǔ)氣法的靈活運(yùn)用，在臨床補(bǔ)虛治療中可加以借鑒運(yùn)用。

3.2.2 祛邪治法的運(yùn)用 公因子中主要藥物類別有清熱藥、補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、理氣藥、解表藥、安神開(kāi)竅藥與消食藥等的不同組合。分析結(jié)果提示《石室秘錄》多采用清熱化痰理氣、調(diào)血利水、柔肝解郁[27]與寧心安神等治法。

綜上，陳士鐸在其《石室秘錄》的組方用藥中，以溫補(bǔ)扶正為補(bǔ)益的重點(diǎn)，祛邪緊扣病邪所在，多法靈活運(yùn)用。扶正與祛邪是臨床最常用的治則之一，如何權(quán)衡兩者以達(dá)到最佳的處方效果是眾多醫(yī)家在面對(duì)疑難病癥中所關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。陳士鐸以其攻補(bǔ)主次分明，多種治法靈活運(yùn)用的組方思路，為臨床方劑隨證化裁提供了有益的參考。