腦卒中預(yù)防與藥物研發(fā)應(yīng)用

王隴德

（中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)， 北京 100044）

腦卒中長期位居我國居民的疾病死因首位，其發(fā)病率高、致殘率高、致死率高、復(fù)發(fā)率高、救治費(fèi)用高。我國近一半貧困是因病致貧和返貧，其中腦卒中占疾病首位[1]。

當(dāng)前我國人口老齡化加劇，高血壓等我國人群常見疾病的高危因素控制力度不足，醫(yī)療資源分布不均衡。目前我國卒中患者約1 200萬[1]，居世界第一。同時(shí)，我國卒中患者年輕化趨勢(shì)明顯，近一半的患者為中年人，形勢(shì)嚴(yán)峻；傷殘人數(shù)和疾病負(fù)擔(dān)的持續(xù)加快上升，社會(huì)壓力巨大。

“預(yù)防為主”是我國衛(wèi)生工作的國策方針。防治工作關(guān)口前移，重心下沉，加快普及已有、可及、適宜的卒中防治技術(shù)，加強(qiáng)成功經(jīng)驗(yàn)推廣，勢(shì)在必行。2018年80位院士提出“減少百萬新發(fā)殘疾工程”[2]，得到了黨中央、國務(wù)院高度重視。習(xí)近平總書記、孫春蘭副總理做出了重要批示。國家衛(wèi)生健康委腦卒中防治工程委員會(huì)已經(jīng)具體組織開展2019年的腦卒中防治行動(dòng)，加快完善區(qū)域防治網(wǎng)絡(luò)建設(shè)，與有關(guān)部門、各級(jí)政府一道，深入做好防病宣傳，對(duì)高血壓、腦卒中等疾病加深認(rèn)識(shí)，改進(jìn)治療，通過干預(yù)降低部分高危人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，更有效地減少發(fā)病及殘疾人群。這一行動(dòng)將作為今后一個(gè)時(shí)期全國卒中防治的重要抓手，旨在減少腦卒中發(fā)病及發(fā)病后的致殘概率和嚴(yán)重程度，降低因病造成的社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)與家庭負(fù)擔(dān)，增進(jìn)人民健康福祉。

另一方面，順應(yīng)世界醫(yī)藥發(fā)展大趨勢(shì)，貫徹預(yù)防為主的思想，以我國重大疾病防治和公共健康保障的需要為導(dǎo)向，深化腦卒中的病因?qū)W防治機(jī)制的理論研究，實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，系統(tǒng)研發(fā)與規(guī)范應(yīng)用更加有效的防治藥物，為今后扭轉(zhuǎn)我國心腦血管病整體發(fā)病率的上升趨勢(shì)，控制腦卒中導(dǎo)致的新發(fā)殘疾和貧困，奠定醫(yī)藥工作雄厚基礎(chǔ)，同時(shí)也能為世界提供借鑒，做出中國貢獻(xiàn)。這無疑是功在當(dāng)代，利在千秋的一件大事。

1 腦卒中：現(xiàn)狀與危險(xiǎn)因素及我國人群的特點(diǎn)

腦卒中（急性腦血管疾?。┦悄X部血管源性損傷所致腦部疾病急性發(fā)作的總稱，是因血管堵塞或破裂導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，進(jìn)而造成神經(jīng)元損傷或死亡的一系列疾病，包括缺血性腦卒中、出血性腦卒中和蛛網(wǎng)膜下腔出血等。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，腦卒中是世界第二大死因，每年導(dǎo)致近600萬人死亡[3]。中國腦卒中年發(fā)病率約為3 451/1 000 000，2017年約196萬人死于腦卒中，存活人群大部分患有不同程度的殘疾[1]。中國腦卒中以缺血性腦卒中為主，約占70%，出血性腦卒中約占24%，蛛網(wǎng)膜下腔出血約占4%，其他類型約占2%[4]?！吨袊难懿?bào)告2018》的數(shù)據(jù)顯示，2016年腦卒中出院總?cè)舜螖?shù)超780萬，住院總費(fèi)用850多億，造成巨大醫(yī)療負(fù)擔(dān)[5]。

世界銀行預(yù)測(cè)，未來20年，中國慢性病負(fù)擔(dān)約一半在65歲以下人群，40歲以上人群中慢性病患者人數(shù)將增長2 ～ 3倍；到2030年，中國卒中患者人群將達(dá)到3 177萬，形勢(shì)嚴(yán)峻[6]。2012年我國慢性病調(diào)查顯示，排名第一的心腦血管病占慢性病死亡人數(shù)的49.6%，與癌癥、慢性呼吸系統(tǒng)疾病一起占到了總死亡人數(shù)的79.4%，且其死亡數(shù)字仍在快速上升[7]。

《中國腦血管病防治指南2007》《中國腦血管病一級(jí)預(yù)防指南2015》《中國腦卒中防治報(bào)告2018》指出，腦卒中的危險(xiǎn)因素包括高血壓、血脂異常、糖尿病、心臟病、高同型半胱氨酸（Hcy）血癥、頸動(dòng)脈狹窄、吸煙、酒精攝入、不健康飲食、腹型肥胖、體力活動(dòng)不足和心理因素等，這些危險(xiǎn)因素可以歸因于中國高達(dá)94.3%的全部腦卒中，分別歸因于95.2%的缺血性腦卒中和90.7%的出血性腦卒中[1,8-9]。高血壓與其他主要危險(xiǎn)因素共有，可顯著增加腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，例如高血壓與高Hcy血癥共病時(shí)，腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可增加28倍[10]，是我國腦卒中高危人群突出的臨床和公共衛(wèi)生問題[11]。本專題介紹了對(duì)這一問題更深入的認(rèn)識(shí)。

表1匯總了藥物可干預(yù)的腦卒中部分危險(xiǎn)因素、預(yù)測(cè)患者人數(shù)和文獻(xiàn)報(bào)道的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。需要強(qiáng)調(diào)的是，當(dāng)代全球慢病防治的重要趨勢(shì)是不斷認(rèn)識(shí)慢病相關(guān)的和人群相關(guān)的常見的高危因素，重點(diǎn)開展以高危風(fēng)險(xiǎn)控制為介導(dǎo)的重要靶器官保護(hù)，這是提高人群腦卒中及相關(guān)高危因素疾病防治效力和社會(huì)效益的終極目標(biāo)，進(jìn)而緩解資源有限的壓力。腦卒中一級(jí)預(yù)防，無疑是降低腦卒中發(fā)病率和新發(fā)殘疾的根本措施，在我國尤其關(guān)鍵。

近年我國科學(xué)家在腦卒中病因?qū)W相關(guān)的高危因素的探索和認(rèn)識(shí)上取得了一些重要突破，為深化指導(dǎo)建立適合我國人群的腦卒中一級(jí)防治的診斷技術(shù)進(jìn)步和治療藥物開發(fā)，提供了系列循證基礎(chǔ)；在醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、營養(yǎng)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、分子生物醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、藥物基因組學(xué)、統(tǒng)計(jì)流行病方法學(xué)等廣泛領(lǐng)域，形成以腦卒中的病因?qū)W防治機(jī)制相關(guān)的交叉學(xué)科和大學(xué)科群，為我國和世界腦卒中的早期防治策略研究以及更準(zhǔn)確地應(yīng)用、提高防治效力，系統(tǒng)提供了科學(xué)技術(shù)支持及成功借鑒，開啟了醫(yī)藥研究相互促進(jìn)縱深發(fā)展的可喜局面。

表1 中國腦卒中的主要危險(xiǎn)因素、人數(shù)和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[1, 8-16]Table 1 Major risk factors, patient numbers and relative risks of stroke in China

高血壓是腦卒中的主要危險(xiǎn)因素。2016年Lancet發(fā)布數(shù)據(jù)，中國腦卒中所致的傷殘調(diào)整壽命年（disability adjusted life year，DALY）72.9%歸因于高血壓[17]。圖1為中國腦卒中DALY歸因的因素百分比[17]，除了使用藥物控制部分危險(xiǎn)因素外，預(yù)防腦卒中還應(yīng)避免生活環(huán)境中已知的有害因素和不良生活習(xí)慣，培養(yǎng)健康生活方式。

圖1 中國腦卒中傷殘調(diào)整壽命年歸因（部分高危因素）Figure 1 Risk factors for disability adjusted life year (DALY) of stroke in China (some high risk factors)

2 腦卒中預(yù)防：相關(guān)藥物與效果、在我國防治工作中的應(yīng)用

腦卒中相關(guān)藥物或控制卒中的危險(xiǎn)因素，或預(yù)防性防止血栓形成，均不同程度地發(fā)揮了對(duì)腦卒中的預(yù)防作用。

2.1 降壓、降脂、降糖：傳統(tǒng)“三高”治療藥物

根據(jù)《中國高血壓合理用藥指南2018》，臨床常用降血壓藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、利尿劑和腎上腺素β受體阻滯劑，它們通過降血壓發(fā)揮預(yù)防腦卒中的作用。薈萃分析顯示，降壓藥物每降低收縮壓10 mmHg，則腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低26%；用于一級(jí)預(yù)防時(shí)降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)26%，用于二級(jí)預(yù)防時(shí)降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)25%[18-19]。長期降壓還將降低心腦血管終點(diǎn)事件和總死亡率[20]。中國腦卒中一級(jí)預(yù)防研究（CSPPT）提示，高血壓患者共有的高危因素未有效控制，不利于近期、中期和長期的降壓達(dá)標(biāo)[21]。

高膽固醇血癥增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。降脂藥物每降低低密度脂蛋白（LDL-C）1 μmmol · L-1可使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低21%[22]。IMPROVE-IT研究顯示，他汀類聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑，可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)14%[23]。阻止低密度脂蛋白受體（LDLR）轉(zhuǎn)運(yùn)并降解而降低LDL-C，可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)25%[24]。

糖尿病增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。但降血糖藥物中有的有降低2型糖尿病患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)作用[25-26]；也有的只降低心血管風(fēng)險(xiǎn)作用，未降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，有的則兩者降低風(fēng)險(xiǎn)作用均無[27-30]。治療2型糖尿病的心血管結(jié)局試驗(yàn)（SUSTAIN-6）顯示，同一降糖藥物作為1周1次注射劑可降低心血管復(fù)合終點(diǎn)（心血管致死、非致命性心?；蚍侵旅阅X卒中）風(fēng)險(xiǎn)26%、非致命性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)39%，但口服制劑卻未見此效[25,30]。

2.2 抗凝藥物

抗凝藥物通過拮抗維生素K而減少凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成發(fā)揮抗凝血作用；隨機(jī)試驗(yàn)薈萃分析顯示，治療房顫患者，降低腦卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)64%[31]。新型口服抗凝血藥中直接抑制凝血酶（Ⅱa）、直接抑制Ⅹa因子，降低房顫患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)和安全性可達(dá)到一致的預(yù)防效果[9,32]。

2.3 治療高同型半胱氨酸血癥藥物

高Hcy血癥是我國常見的腦卒中高危因素。Hcy為一種含巰基的氨基酸，是蛋氨酸（主要來源于食物中的蛋白質(zhì)）代謝過程的中間產(chǎn)物。葉酸進(jìn)入體內(nèi)后代謝生成5-甲基四氫葉酸，通過傳遞甲基使Hcy再甲基化為蛋氨酸，形成一碳循環(huán)，從而降低血漿Hcy濃度。Lancet薈萃分析顯示，治療中補(bǔ)充葉酸的患者中，降低Hcy達(dá) 20%以上時(shí)，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低18%[33]。CSPPT研究結(jié)果證明，高血壓合并血漿 Hcy 升高（＞ 10 μmol · L-1）人群同時(shí)降壓降Hcy的復(fù)方用藥方案，比單純降壓治療顯著降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)23%[34]。薈萃分析進(jìn)一步確認(rèn)，對(duì)同類患者，與單純降壓治療相比，采用固定劑量復(fù)方制劑或聯(lián)合治療，可使心腦血管事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著下降12.9%[35]。

3 腦卒中預(yù)防：新藥研發(fā)的挑戰(zhàn)與思路

創(chuàng)新必然面臨挑戰(zhàn)。一些控制卒中危險(xiǎn)因素較好的藥物，例如某些降脂藥可升高HDL-C，但并無預(yù)防腦卒中的效果。某些類藥物可降低三酰甘油，亦未證實(shí)其有利于預(yù)防卒中。此外，抗血小板或抗凝治療在臨床應(yīng)用時(shí)，往往還需要平衡風(fēng)險(xiǎn)（出血副作用）與獲益，掌控難度加大[36]。

腦卒中發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、多因素參與，因此單獨(dú)控制某一危險(xiǎn)因素所帶來的獲益往往并不充分。WHO提出對(duì)此類疾病的治療，需要實(shí)現(xiàn)從“單獨(dú)治療危險(xiǎn)因素”到“全面控制心血管疾病危險(xiǎn)因素”的轉(zhuǎn)變。針對(duì)多種危險(xiǎn)因素的聯(lián)合控制不失為一個(gè)研發(fā)方向。實(shí)際上，有些藥物之所以能夠降低糖尿病患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，不僅因?yàn)槠渚哂薪堤亲饔?，同時(shí)也證實(shí)有明顯降脂、減輕體質(zhì)量的藥理作用，這從另一個(gè)角度詮釋了干預(yù)多種危險(xiǎn)因素的優(yōu)勢(shì)[37]。

由于種族、飲食習(xí)慣等原因，我國腦卒中的危險(xiǎn)因素與歐美國家的不完全一樣。西方高血壓合并高脂血癥的患者比較多，冠心病多發(fā)，于是美國開發(fā)了用來聯(lián)合降壓和降脂多效復(fù)方，達(dá)到預(yù)防冠心病或心血管事件的目的[38]；我國高血壓患者合并高Hcy血癥的情況更多見，因此開發(fā)用于聯(lián)合降壓和降Hcy的多效固定復(fù)方，有助于達(dá)到預(yù)防腦卒中、降低其他血管事件風(fēng)險(xiǎn)的目的。中外雙方均是針對(duì)國情和疾病譜，可謂異曲同工，共同推動(dòng)控制心血管多種危險(xiǎn)因素的復(fù)方藥物治療模式。此外，復(fù)方能簡(jiǎn)化治療方案，降低總費(fèi)用，用于慢病防治更顯優(yōu)勢(shì)[39]。

醫(yī)藥發(fā)展互為動(dòng)力，在我國腦卒中一級(jí)預(yù)防領(lǐng)域藥物研究與個(gè)體化精準(zhǔn)應(yīng)用方面取得了一定成果，順應(yīng)了當(dāng)代我國和全球慢病防治的重大需求和發(fā)展趨勢(shì)。生物醫(yī)學(xué)時(shí)代提供了高通量高技術(shù)手段，深化了對(duì)我國腦卒中的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸的機(jī)制/靶系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)水平，建立了診斷、預(yù)測(cè)、干預(yù)評(píng)價(jià)的生物標(biāo)記物，精準(zhǔn)地指導(dǎo)了藥物研究與個(gè)體化應(yīng)用，提高了不同特征人群的腦卒中預(yù)防和臨床診治的效果和安全性。2005年美國FDA批準(zhǔn)了第1代腫瘤靶向藥物的基因檢測(cè)法和藥物，指導(dǎo)對(duì)某些易感基因過度表達(dá)的乳腺癌患者開展個(gè)體化治療[40-41]。2011年我國原國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了全球首個(gè)基因診斷指導(dǎo)下個(gè)體化用藥產(chǎn)品，幫助腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高的攜帶某易感基因純合突變的高血壓患者，選擇使用個(gè)體化治療，可提高依從性且更有效地降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)（下降首發(fā)風(fēng)險(xiǎn)58%，高于一般高血壓患者平均水平21%）[34,39,42]。另外，用于預(yù)防腦卒中的抗凝藥物可能存在療效確切但治療劑量窗較窄、過量副作用嚴(yán)重的平衡問題，需要個(gè)體化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究成果指導(dǎo)優(yōu)化劑量，根據(jù)患者個(gè)體化需求實(shí)現(xiàn)安全有效的合理防治[43-44]。

4 展望

隨著生物醫(yī)藥技術(shù)不斷發(fā)展和大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，藥物研發(fā)領(lǐng)域也將迎來新的機(jī)會(huì)。我們應(yīng)密切把握國際藥物研發(fā)新趨勢(shì)，同時(shí)要具有創(chuàng)新思維，以滿足服務(wù)對(duì)象的預(yù)防和臨床需求為導(dǎo)向，探索一條符合國情的發(fā)展道路。在腦卒中預(yù)防領(lǐng)域，除了關(guān)注新藥開發(fā)，還應(yīng)關(guān)注上述預(yù)防性藥物的臨床推廣應(yīng)用。本期介紹的我國伴有房顫的缺血性腦卒中患者有效的口服抗凝藥，需要個(gè)體化安全用藥培訓(xùn)來改變目前使用率僅16.2%[45]的現(xiàn)狀；我國易發(fā)生卒中的高血壓合并高Hcy血癥患者人群龐大，按照專家共識(shí)和合理用藥指南，使用國產(chǎn)1.5類復(fù)方創(chuàng)新藥，提高慢性病防治長期管理的依從性和滿足協(xié)同干預(yù)的需要，是藥物創(chuàng)新的趨勢(shì)之一[46-48]，已在榮成等示范區(qū)初顯防治成效[48-50]；要使全國腦卒中發(fā)病出現(xiàn)拐點(diǎn)，遏制百萬新發(fā)卒中帶來的殘疾和貧困，還有待更多這樣行之有效的措施應(yīng)用、普及推廣和持續(xù)醫(yī)藥創(chuàng)新。

我國藥監(jiān)部門曾在深化藥品審評(píng)審批改革、進(jìn)一步鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新的意見中指出，國家鼓勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新，既關(guān)注物質(zhì)基礎(chǔ)的新穎性和原創(chuàng)性，更應(yīng)重視臨床價(jià)值的評(píng)判。目前醫(yī)藥研發(fā)全球化趨勢(shì)越來越明顯，包括心血管病在內(nèi)的慢性復(fù)雜疾病的藥物治療策略，正由單一機(jī)制、單一靶點(diǎn)向多機(jī)制、多靶點(diǎn)協(xié)同治療轉(zhuǎn)移，慢病長期綜合防治的復(fù)方藥物不失為一種策略。如何占得先機(jī)，需要科研人員大膽探索，需要臨床和預(yù)防工作者勇于實(shí)踐。