肝移植術(shù)后患者急性腎損傷危險因素及嚴(yán)重程度分析

張達(dá)利，畢京峰，高銀杰，賀 希，馮丹妮，周 霞，周雙男，劉振文，劉鴻凌

自1967年實施第1例人體肝臟移植（liver transplantation, LT）以來，LT成為治療終末期肝病患者的有效治療手段。移植術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的各種因素可能引起多種并發(fā)癥，導(dǎo)致患者LT后早期病死率的增加。急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）是備受大家關(guān)注的疾病之一，LT后并發(fā)AKI不僅延長住院時間、增加費用，還可能引起患者感染、營養(yǎng)不良、貧血、電解質(zhì)紊亂等情況[1]。另外，患者LT后進展為慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease, CKD）幾率也明顯升高。LT后第1年，終末期腎臟病（end stage renal disease,ESRD）即CKD 5期的發(fā)病率為5%～8%；5年和10年分別為18%和25%[2-4]。AKI對于LT后患者的30 d病死率有明顯影響[5]。目前國際上AKI的發(fā)病率為17%～95%，主要與其診斷標(biāo)準(zhǔn)及術(shù)前是否排除腎損傷相關(guān)[6-8]。根據(jù)我國實際情況，我們參照全球腎臟疾病預(yù)后組織（kidney disease improving global outcomes, KDIGO）2012年 AKI指南制定的標(biāo)準(zhǔn)[7-9]，對我中心LT后AKI患者臨床資料進行分析。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2005年1月—2015年8月于中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心行LT患者作為研究對象，排除資料不全、隨訪不完整、移植前腎功能損傷患者，共入組469例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①終末期肝硬化、肝癌行LT患者；②年齡＞18歲患者；③LT前血清肌酐（serum creatinine,Scr）水平＜133 μmol/L患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①LT前Scr水平＞133 μmol/L患者；②合并其他器官移植患者。

1.2 AKI診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-9]根據(jù)KDIGO指南，符合以下任意一條，即可診斷AKI：①48 h內(nèi)Scr升高值≥26.5 μmol/L；②7 d內(nèi)Scr上升至≥1.5倍基線值；③連續(xù)6 h尿量＜0.5 ml/（kg·h）。

1.2.2 AKI分級標(biāo)準(zhǔn)[8-9]1級：1.5～1.9倍基線值，或升高值≥26.5 μmol/L；連續(xù)6～12 h尿量＜0.5 ml/（kg·h）。2級：2.0～2.9倍基線值；連續(xù)12 h尿量＜0.5 ml/（kg·h）。3級：≥3.0倍基線值，或升高值≥353.6 μmol/L；或開始行腎臟替代治療；連續(xù)24 h以上尿量＜0.3 ml/（kg·h）；或者12 h無尿。

1.3 治療方法 所有LT患者均接受他克莫司、嗎替麥考酚酯、醋酸潑尼松龍三聯(lián)抗排異治療。LT后出現(xiàn)AKI的患者給予擴容補液治療，減少腎臟損傷藥物，必要時予以腎臟替代治療。

1.4 觀察指標(biāo) 受體患者年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）。術(shù)前指標(biāo)包括：高血壓病、糖尿病、病毒性肝炎、腹水、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、Scr水平、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease, MELD）評分，Child評分；術(shù)中指標(biāo)包括：阻斷下腔靜脈時間、冷缺血時間、手術(shù)時間、呼吸機支持時間；術(shù)后指標(biāo)：ICU滯留時間、乳酸峰值、AST峰值、ALT峰值、LDH峰值等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗或非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料組間比較采用 χ2檢驗，風(fēng)險因素分析采用Logistic回歸分析，變量篩選應(yīng)用逐步回歸法，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 2005年1月—2015年8月期間，我中心行LT患者517例，排除術(shù)前腎功能損傷患者48例，共入組469例。LT后發(fā)生AKI患者274例（AKI組），其中男性246例，女性28例，平均年齡（48.98±9.05）歲；未發(fā)生AKI患者195例（非AKI組），其中男性144例，女性51例，平均年齡（48.94±10.60）歲。2組患者間年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-0.131，P=0.898）。

2.2 2組患者間一般臨床資料分析 數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示：患者年齡、術(shù)前MELD評分、Child評分、腹水、自發(fā)性腹膜炎、高血壓病、糖尿病在2組患者間沒有明顯差異（P均＞0.05）；性別、是否合并病毒性肝炎、是否存在肝性腦病、Scr水平，術(shù)中下腔靜脈阻斷時間、冷缺血時間、手術(shù)時間以及術(shù)后乳酸峰值、AST峰值、ALT峰值、LDH峰值之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。詳見表1。

2.3 LT后發(fā)生AKI危險因素 以是否發(fā)生AKI為因變量，以一般臨床指標(biāo)為自變量，經(jīng)過單因素Logistic分析篩查相關(guān)自變量，取P＜0.1的自變量進行多因素Logistic逐步回歸法統(tǒng)計分析。分析結(jié)果提示受體BMI、術(shù)前的Scr水平、是否合并肝性腦病，術(shù)中的手術(shù)時間、器官冷缺血時間、下腔靜脈阻斷時間、術(shù)后的AST峰值、ALT峰值、LDH峰值、乳酸峰值、呼吸機支持時間、ICU滯留時間均和AKI的發(fā)生相關(guān)；受體BMI、術(shù)前Scr水平、術(shù)中下腔靜脈阻斷時間、手術(shù)時間、術(shù)后乳酸峰值、術(shù)后AST峰值是發(fā)生AKI的獨立危險因素。詳見表2。

2.4 影響LT后AKI嚴(yán)重程度的獨立危險因素 按照KDIGO標(biāo)準(zhǔn)，本研究中，1級AKI患者為141例，2級89例，3級44例。采用Logistic逐步回歸法統(tǒng)計分析影響AKI的嚴(yán)重程度因素。經(jīng)過單因素Logistic分析篩查相關(guān)自變量，取P＜0.1的自變量進行多因素Logistic逐步回歸法統(tǒng)計分析，結(jié)果提示術(shù)前Scr 90 μmol/L以上、冷缺血600 min以上、手術(shù)8 h以上、呼吸機支持12 h以上、AST峰值3000 U/L以上均是影響LT后AKI嚴(yán)重程度的獨立危險因素。詳見表3。術(shù)前Scr：1=90 μmol/L以下，2=91～133 μmol/L；冷缺血時間：1=480 min以下，2=480～600 min，3=600 min以上；總手術(shù)時間：1=8 h及以下，2=8.1～10 h，3=10 h以上；呼吸機支持時間：1=12 h以下，2=12～24 h，3=24 h以上；術(shù)后峰值A(chǔ)ST：1=1500 U/L及以下，2=1500～2999 U/L，3=3000 U/L及以上。

2.5 LT后患者腎功能及生存情況 LT后患者AKI的發(fā)病率為58.4%（274/469），4周時79.6%（218/274）AKI患者Scr水平恢復(fù)正常，20.4%（56/274）水平仍然較高，腎功能未能恢復(fù)正常。非AKI組僅有2例（1.02%）患者Scr升高。另外，早期AKI患者病死率為3.6%，明顯高于非AKI組（0.5%）。

3 討 論

LT是終末期肝病的有效治療手段，AKI是其常見并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的短期及長期生存率。AKI發(fā)生包括術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后三方面因素。術(shù)前因素有MELD評分，以及患者有無合并糖尿病、腎臟基礎(chǔ)疾病等。術(shù)中因素包括：冷、熱缺血時間，下腔靜脈阻斷時間，手術(shù)時間與方式等。術(shù)后因素包括乳酸、ICU滯留時間、AST峰值、免疫抑制劑應(yīng)用等[10]。

表1 2組患者間一般臨床資料（±s）Table 1 Clinical general data of patients between 2 groups(±s)

表1 2組患者間一般臨床資料（±s）Table 1 Clinical general data of patients between 2 groups(±s)

注：*.χ2 值

AKI組 非 AKI組 t/χ2值 P 值年齡 (歲 ) 48.98±9.05 48.94±10.60 -0.131 0.898性別[例(%)] 18.203* 0.000女性 28(10.22%) 51(26.15%)男性 246(89.78%) 144(73.85%)BMI(kg/m2) 24.89±9.39 23.27±4.55 -3.412 0.001術(shù)前因素高血壓[例(%)] 23(8.39) 12(6.15) 0.634* 0.428糖尿病[例(%)] 35(12.77) 25(12.82) 0.032* 0.863病毒性肝炎[例(%)] 237(86.50) 151(77.44) 8.572* 0.003腹水[例(%)] 206(75.18) 152(77.94) 0.491* 0.485自發(fā)性腹膜炎[例(%)] 36(13.14) 16(8.21) 1.983* 0.160肝性腦病[例(%)] 55(20.07) 22(11.28) 4.801* 0.028 Scr(μmol/L) 91.00±52.80 76.23±20.50 -5.243 0.000 MELD 評分 (分 ) 17.83±9.29 15.57±7.65 -2.502 0.130 Child 評分 (分 ) 9.40±2.38 9.35±2.27 -0.201 0.846術(shù)中因素下腔靜脈阻斷時間(min) 57.36±12.57 54.39±12.15 -2.603 0.009冷缺血時間 (min) 380.90±276.80 334.80±272.90 -2.651 0.008手術(shù)時間 (h) 9.59±1.87 9.03±1.73 -3.993 0.000術(shù)后因素ICU 滯留時間 (h) 118.80±100.30 96.60±62.30 -2.091 0.034 Scr峰值 (mmol/L) 8.05±4.22 6.42±6.48 -5.084 0.000 AST 峰值 (U/L) 1892.50±1660.80 1219.70±892.40 -5.313 0.000 ALT 峰值 (U/L) 1031.40±1054.70 742.90±391.30 -3.852 0.000 LDH 峰值 (U/L) 1604.60±1557.60 1280.60±1327.20 -2.603 0.009呼吸機支持時間(h) 24.79±45.98 15.55±13.53 -3.722 0.000因素

表2 Logistic逐步回歸法分析LT后患者發(fā)生AKI的獨立危險因素Table 2 Logistic regression analysis on the risk factors for AKI incidence in post-LT patients

表3 Logistic逐步回歸法分析LT后患者AKI嚴(yán)重程度的獨立危險因素Table 3 Logistic regression analysis on the independent risk factors of AKI severity in post-LT patients

本研究數(shù)據(jù)顯示LT后患者AKI發(fā)病率高達(dá)58.4%，積極治療后大部分患者腎功能恢復(fù)正常，AKI組與非AKI組恢復(fù)情況有一定差別。我們通過單因素分析篩查相關(guān)危險因素，將篩查后的自變量納入Logistic逐步回歸模型進行多因素統(tǒng)計分析，結(jié)果提示BMI、術(shù)前Scr水平、下腔靜脈阻斷時間、術(shù)后乳酸和AST峰值、冷缺血時間、手術(shù)時間均是發(fā)生AKI的危險因素。文獻(xiàn)報道，阻斷下腔靜脈時間與AKI的發(fā)生呈正相關(guān)，所以，背駝式較經(jīng)典式LT患者AKI的發(fā)病率低，對于高危人群，可采用背駝式[11]。心死亡供體由于缺血缺氧時間較長，與腦死亡供體相比，肝移植后AKI 發(fā)病率明顯升高[12]，隨著器官捐獻(xiàn)事業(yè)的發(fā)展及對腦死亡的認(rèn)可，腦死亡供體會越來越多，LT后患者AKI的發(fā)生率可能有所下降。術(shù)前Scr水平是影響LT術(shù)后發(fā)生AKI的獨立危險因素，術(shù)前存在腎功能損傷或合并腎臟基礎(chǔ)疾病患者發(fā)生Scr水平升高的風(fēng)險大大增加[11]。術(shù)前合并糖尿病是患者LT后發(fā)生AKI的危險因素[13]，但是本文中術(shù)前糖尿病患者數(shù)據(jù)相對較少，組間統(tǒng)計分析提示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與樣本量較少相關(guān)。

AKI的發(fā)生與術(shù)中、術(shù)后缺血再灌注損傷密切相關(guān)，而乳酸水平是缺血再灌注損傷的重要指標(biāo)之一。文獻(xiàn)顯示，患者LT后即刻乳酸水平和乳酸清除率與術(shù)后AKI發(fā)病率相關(guān)，其機理可能與患者的血流動力學(xué)變化、內(nèi)環(huán)境紊亂有關(guān)。乳酸峰值的高水平可能預(yù)示AKI發(fā)生[14]。另一個與缺血再灌注損傷相關(guān)的指標(biāo)是AST峰值，對于已發(fā)生AKI患者，AST峰值是影響AKI嚴(yán)重程度的危險因素。因此對于怎樣更好地改善缺血再灌注損傷是改善患者LT后AKI的有效措施[9，15-16]。

總之，LT后并發(fā)AKI的因素很多，對于術(shù)前高Scr水平患者，應(yīng)減少術(shù)中低血壓、手術(shù)和冷缺血時間，采用背駝式LT，使用腦死亡供體，同時還須要密切監(jiān)測AST峰值，及時根據(jù)腎功能調(diào)整免疫抑制劑用量，避免腎毒性藥物的應(yīng)用，必要時予以腎臟替代治療等措施，可在一定程度上改善AKI患者結(jié)局。