張達利,畢京峰,高銀杰,賀 希,馮丹妮,周 霞,周雙男,劉振文,劉鴻凌
自1967年實施第1例人體肝臟移植(liver transplantation, LT)以來,LT成為治療終末期肝病患者的有效治療手段。移植術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的各種因素可能引起多種并發(fā)癥,導致患者LT后早期病死率的增加。急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)是備受大家關(guān)注的疾病之一,LT后并發(fā)AKI不僅延長住院時間、增加費用,還可能引起患者感染、營養(yǎng)不良、貧血、電解質(zhì)紊亂等情況[1]。另外,患者LT后進展為慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease, CKD)幾率也明顯升高。LT后第1年,終末期腎臟?。╡nd stage renal disease,ESRD)即CKD 5期的發(fā)病率為5%~8%;5年和10年分別為18%和25%[2-4]。AKI對于LT后患者的30 d病死率有明顯影響[5]。目前國際上AKI的發(fā)病率為17%~95%,主要與其診斷標準及術(shù)前是否排除腎損傷相關(guān)[6-8]。根據(jù)我國實際情況,我們參照全球腎臟疾病預(yù)后組織(kidney disease improving global outcomes, KDIGO)2012年 AKI指南制定的標準[7-9],對我中心LT后AKI患者臨床資料進行分析。
1.1 對象 收集2005年1月—2015年8月于中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心行LT患者作為研究對象,排除資料不全、隨訪不完整、移植前腎功能損傷患者,共入組469例。納入標準:①終末期肝硬化、肝癌行LT患者;②年齡>18歲患者;③LT前血清肌酐(serum creatinine,Scr)水平<133 μmol/L患者。排除標準:①LT前Scr水平>133 μmol/L患者;②合并其他器官移植患者。
1.2 AKI診斷及分級標準
1.2.1 AKI診斷標準[8-9]根據(jù)KDIGO指南,符合以下任意一條,即可診斷AKI:①48 h內(nèi)Scr升高值≥26.5 μmol/L;②7 d內(nèi)Scr上升至≥1.5倍基線值;③連續(xù)6 h尿量<0.5 ml/(kg·h)。
1.2.2 AKI分級標準[8-9]1級:1.5~1.9倍基線值,或升高值≥26.5 μmol/L;連續(xù)6~12 h尿量<0.5 ml/(kg·h)。2級:2.0~2.9倍基線值;連續(xù)12 h尿量<0.5 ml/(kg·h)。3級:≥3.0倍基線值,或升高值≥353.6 μmol/L;或開始行腎臟替代治療;連續(xù)24 h以上尿量<0.3 ml/(kg·h);或者12 h無尿。
1.3 治療方法 所有LT患者均接受他克莫司、嗎替麥考酚酯、醋酸潑尼松龍三聯(lián)抗排異治療。LT后出現(xiàn)AKI的患者給予擴容補液治療,減少腎臟損傷藥物,必要時予以腎臟替代治療。
1.4 觀察指標 受體患者年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)。術(shù)前指標包括:高血壓病、糖尿病、病毒性肝炎、腹水、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、Scr水平、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)評分,Child評分;術(shù)中指標包括:阻斷下腔靜脈時間、冷缺血時間、手術(shù)時間、呼吸機支持時間;術(shù)后指標:ICU滯留時間、乳酸峰值、AST峰值、ALT峰值、LDH峰值等。
1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以±s表示,組間比較采用t檢驗或非參數(shù)檢驗,計數(shù)資料組間比較采用 χ2檢驗,風險因素分析采用Logistic回歸分析,變量篩選應(yīng)用逐步回歸法,以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 一般資料 2005年1月—2015年8月期間,我中心行LT患者517例,排除術(shù)前腎功能損傷患者48例,共入組469例。LT后發(fā)生AKI患者274例(AKI組),其中男性246例,女性28例,平均年齡(48.98±9.05)歲;未發(fā)生AKI患者195例(非AKI組),其中男性144例,女性51例,平均年齡(48.94±10.60)歲。2組患者間年齡差異無統(tǒng)計學意義(t=-0.131,P=0.898)。
2.2 2組患者間一般臨床資料分析 數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示:患者年齡、術(shù)前MELD評分、Child評分、腹水、自發(fā)性腹膜炎、高血壓病、糖尿病在2組患者間沒有明顯差異(P均>0.05);性別、是否合并病毒性肝炎、是否存在肝性腦病、Scr水平,術(shù)中下腔靜脈阻斷時間、冷缺血時間、手術(shù)時間以及術(shù)后乳酸峰值、AST峰值、ALT峰值、LDH峰值之間差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。詳見表1。
2.3 LT后發(fā)生AKI危險因素 以是否發(fā)生AKI為因變量,以一般臨床指標為自變量,經(jīng)過單因素Logistic分析篩查相關(guān)自變量,取P<0.1的自變量進行多因素Logistic逐步回歸法統(tǒng)計分析。分析結(jié)果提示受體BMI、術(shù)前的Scr水平、是否合并肝性腦病,術(shù)中的手術(shù)時間、器官冷缺血時間、下腔靜脈阻斷時間、術(shù)后的AST峰值、ALT峰值、LDH峰值、乳酸峰值、呼吸機支持時間、ICU滯留時間均和AKI的發(fā)生相關(guān);受體BMI、術(shù)前Scr水平、術(shù)中下腔靜脈阻斷時間、手術(shù)時間、術(shù)后乳酸峰值、術(shù)后AST峰值是發(fā)生AKI的獨立危險因素。詳見表2。
2.4 影響LT后AKI嚴重程度的獨立危險因素 按照KDIGO標準,本研究中,1級AKI患者為141例,2級89例,3級44例。采用Logistic逐步回歸法統(tǒng)計分析影響AKI的嚴重程度因素。經(jīng)過單因素Logistic分析篩查相關(guān)自變量,取P<0.1的自變量進行多因素Logistic逐步回歸法統(tǒng)計分析,結(jié)果提示術(shù)前Scr 90 μmol/L以上、冷缺血600 min以上、手術(shù)8 h以上、呼吸機支持12 h以上、AST峰值3000 U/L以上均是影響LT后AKI嚴重程度的獨立危險因素。詳見表3。術(shù)前Scr:1=90 μmol/L以下,2=91~133 μmol/L;冷缺血時間:1=480 min以下,2=480~600 min,3=600 min以上;總手術(shù)時間:1=8 h及以下,2=8.1~10 h,3=10 h以上;呼吸機支持時間:1=12 h以下,2=12~24 h,3=24 h以上;術(shù)后峰值A(chǔ)ST:1=1500 U/L及以下,2=1500~2999 U/L,3=3000 U/L及以上。
2.5 LT后患者腎功能及生存情況 LT后患者AKI的發(fā)病率為58.4%(274/469),4周時79.6%(218/274)AKI患者Scr水平恢復(fù)正常,20.4%(56/274)水平仍然較高,腎功能未能恢復(fù)正常。非AKI組僅有2例(1.02%)患者Scr升高。另外,早期AKI患者病死率為3.6%,明顯高于非AKI組(0.5%)。
LT是終末期肝病的有效治療手段,AKI是其常見并發(fā)癥之一,嚴重影響患者的短期及長期生存率。AKI發(fā)生包括術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后三方面因素。術(shù)前因素有MELD評分,以及患者有無合并糖尿病、腎臟基礎(chǔ)疾病等。術(shù)中因素包括:冷、熱缺血時間,下腔靜脈阻斷時間,手術(shù)時間與方式等。術(shù)后因素包括乳酸、ICU滯留時間、AST峰值、免疫抑制劑應(yīng)用等[10]。
表1 2組患者間一般臨床資料(±s)Table 1 Clinical general data of patients between 2 groups(±s)
表1 2組患者間一般臨床資料(±s)Table 1 Clinical general data of patients between 2 groups(±s)
注:*.χ2 值
AKI組 非 AKI組 t/χ2值 P 值年齡 (歲 ) 48.98±9.05 48.94±10.60 -0.131 0.898性別[例(%)] 18.203* 0.000女性 28(10.22%) 51(26.15%)男性 246(89.78%) 144(73.85%)BMI(kg/m2) 24.89±9.39 23.27±4.55 -3.412 0.001術(shù)前因素高血壓[例(%)] 23(8.39) 12(6.15) 0.634* 0.428糖尿病[例(%)] 35(12.77) 25(12.82) 0.032* 0.863病毒性肝炎[例(%)] 237(86.50) 151(77.44) 8.572* 0.003腹水[例(%)] 206(75.18) 152(77.94) 0.491* 0.485自發(fā)性腹膜炎[例(%)] 36(13.14) 16(8.21) 1.983* 0.160肝性腦病[例(%)] 55(20.07) 22(11.28) 4.801* 0.028 Scr(μmol/L) 91.00±52.80 76.23±20.50 -5.243 0.000 MELD 評分 (分 ) 17.83±9.29 15.57±7.65 -2.502 0.130 Child 評分 (分 ) 9.40±2.38 9.35±2.27 -0.201 0.846術(shù)中因素下腔靜脈阻斷時間(min) 57.36±12.57 54.39±12.15 -2.603 0.009冷缺血時間 (min) 380.90±276.80 334.80±272.90 -2.651 0.008手術(shù)時間 (h) 9.59±1.87 9.03±1.73 -3.993 0.000術(shù)后因素ICU 滯留時間 (h) 118.80±100.30 96.60±62.30 -2.091 0.034 Scr峰值 (mmol/L) 8.05±4.22 6.42±6.48 -5.084 0.000 AST 峰值 (U/L) 1892.50±1660.80 1219.70±892.40 -5.313 0.000 ALT 峰值 (U/L) 1031.40±1054.70 742.90±391.30 -3.852 0.000 LDH 峰值 (U/L) 1604.60±1557.60 1280.60±1327.20 -2.603 0.009呼吸機支持時間(h) 24.79±45.98 15.55±13.53 -3.722 0.000因素
表2 Logistic逐步回歸法分析LT后患者發(fā)生AKI的獨立危險因素Table 2 Logistic regression analysis on the risk factors for AKI incidence in post-LT patients
表3 Logistic逐步回歸法分析LT后患者AKI嚴重程度的獨立危險因素Table 3 Logistic regression analysis on the independent risk factors of AKI severity in post-LT patients
本研究數(shù)據(jù)顯示LT后患者AKI發(fā)病率高達58.4%,積極治療后大部分患者腎功能恢復(fù)正常,AKI組與非AKI組恢復(fù)情況有一定差別。我們通過單因素分析篩查相關(guān)危險因素,將篩查后的自變量納入Logistic逐步回歸模型進行多因素統(tǒng)計分析,結(jié)果提示BMI、術(shù)前Scr水平、下腔靜脈阻斷時間、術(shù)后乳酸和AST峰值、冷缺血時間、手術(shù)時間均是發(fā)生AKI的危險因素。文獻報道,阻斷下腔靜脈時間與AKI的發(fā)生呈正相關(guān),所以,背駝式較經(jīng)典式LT患者AKI的發(fā)病率低,對于高危人群,可采用背駝式[11]。心死亡供體由于缺血缺氧時間較長,與腦死亡供體相比,肝移植后AKI 發(fā)病率明顯升高[12],隨著器官捐獻事業(yè)的發(fā)展及對腦死亡的認可,腦死亡供體會越來越多,LT后患者AKI的發(fā)生率可能有所下降。術(shù)前Scr水平是影響LT術(shù)后發(fā)生AKI的獨立危險因素,術(shù)前存在腎功能損傷或合并腎臟基礎(chǔ)疾病患者發(fā)生Scr水平升高的風險大大增加[11]。術(shù)前合并糖尿病是患者LT后發(fā)生AKI的危險因素[13],但是本文中術(shù)前糖尿病患者數(shù)據(jù)相對較少,組間統(tǒng)計分析提示差異無統(tǒng)計學意義,考慮與樣本量較少相關(guān)。
AKI的發(fā)生與術(shù)中、術(shù)后缺血再灌注損傷密切相關(guān),而乳酸水平是缺血再灌注損傷的重要指標之一。文獻顯示,患者LT后即刻乳酸水平和乳酸清除率與術(shù)后AKI發(fā)病率相關(guān),其機理可能與患者的血流動力學變化、內(nèi)環(huán)境紊亂有關(guān)。乳酸峰值的高水平可能預(yù)示AKI發(fā)生[14]。另一個與缺血再灌注損傷相關(guān)的指標是AST峰值,對于已發(fā)生AKI患者,AST峰值是影響AKI嚴重程度的危險因素。因此對于怎樣更好地改善缺血再灌注損傷是改善患者LT后AKI的有效措施[9,15-16]。
總之,LT后并發(fā)AKI的因素很多,對于術(shù)前高Scr水平患者,應(yīng)減少術(shù)中低血壓、手術(shù)和冷缺血時間,采用背駝式LT,使用腦死亡供體,同時還須要密切監(jiān)測AST峰值,及時根據(jù)腎功能調(diào)整免疫抑制劑用量,避免腎毒性藥物的應(yīng)用,必要時予以腎臟替代治療等措施,可在一定程度上改善AKI患者結(jié)局。