兒科超說明書用藥問題研究

秦晴　陸超

【摘 要】目的：為我國兒科超說明書用藥提供可參考的建議。方法：分析我國兒科超說明書用藥的現(xiàn)狀，找出其原因，借鑒國外相關(guān)國家的經(jīng)驗。結(jié)果：我國兒科超說明書用藥情況普遍存在，原因較多，超說明書用藥有利有弊。結(jié)論：國家出臺政策鼓勵兒童藥品研發(fā)，減少不必要的臨床試驗，完善相關(guān)法律法規(guī)，對兒科超說明書用藥實行分級管理，加強合理用藥指導(dǎo)。

【關(guān)鍵詞】兒科;藥品說明書;超說明書

中圖分類號： R95 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2019）29-0211-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.29.100

藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南，也是指導(dǎo)合理、安全用藥和普及醫(yī)藥知識的主要媒介。醫(yī)師、藥師給病人治療用藥時必須遵守藥品說明書的要求。超說明書用藥又稱為超范圍用藥，是指藥品的使用方法、適應(yīng)人群、出現(xiàn)的癥狀等不符合藥品說明書的規(guī)定，不具有法律的支撐[1]。

1 兒科超說明書用藥的現(xiàn)狀

超說明書用藥的現(xiàn)象在國內(nèi)外頻繁發(fā)生，兒科超說明用藥的情況也比較普遍。在對2016年寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院小兒外科門診762張?zhí)幏?、?015年9月-2016年8月南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院兒科門診1200張?zhí)幏?、?015年9月-2016年8月蘇州地區(qū)九家醫(yī)院兒科門診13200張?zhí)幏降难芯恐邪l(fā)現(xiàn)，基本上每個醫(yī)院的兒科都不可避免地出現(xiàn)超說明書用藥情況[2]。

1.1 兒科超說明書用藥的主要類型

在兒科超說明書用藥的類型有“未提及兒童用藥信息”、“給藥劑量”、“給藥頻次”、“年齡”、“適應(yīng)癥”、“禁忌癥”、“給藥途徑”等[3]。在所有處方中“未提及兒童用藥信息”的比例最高，造成這類型的超說明書用藥占比很高的原因是由于我國沒有對兒童用藥進行充分的研究，特別是臨床上面的相關(guān)數(shù)據(jù)沒有落實到位。在兒童用藥說明書上存在試驗數(shù)據(jù)缺失的現(xiàn)象，因此在描述此類藥品的用藥信息時難以充分完整地表達。

“超適應(yīng)癥用藥”也頻繁出現(xiàn)，比如在面對兒科門診黃疸患者中，常常用雙歧桿菌三聯(lián)活菌予以治療，在面對呼吸道感染的患者時用抗組胺藥進行治療等。這些行為雖不符合藥品說明書用藥要求，但確實存在其治療功效。

“超給藥劑量”、“超給藥頻次”、“超給藥途徑”這三種類型實則是不符合用法用量進行給藥。由于醫(yī)生護士在臨床中不能保證每次給藥都順利，或者因為兒童自身原因而必須改變用法用量等不可控因素居多，因此不可避免地會出現(xiàn)這種類型的兒科超說明書用藥現(xiàn)象。

“超齡”用藥的發(fā)生主要是由于醫(yī)生導(dǎo)致的，醫(yī)生在給藥之前沒有仔細核對藥品說明書而僅憑經(jīng)驗給藥，或者在權(quán)衡利弊之后，根據(jù)患者的實際情況必須選擇這種藥物進行治療。

1.2 各年齡段兒科超說明書用藥發(fā)生率的比較

將年齡標準進行分段：新生兒期（0-28d）;嬰兒期（29d-12月）;幼兒期（1-3歲）;學(xué)齡前期（4-6歲）;學(xué)齡期（7-11歲）;青春期（12-18歲）。新生兒期是超說明書用藥頻率最高的，據(jù)2015年9月-2016年8月蘇州地區(qū)九家醫(yī)院兒科門診處方顯示，高達58.69%;幼兒期（45.94%）和學(xué)齡前期（47.45%）的發(fā)生率相對較高，其他時期的發(fā)生率相對較少[4]。

1.3 不同種類藥物超說明書用藥發(fā)生率的比較

在上述的三所醫(yī)院處方數(shù)據(jù)中，在2016年寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院小兒外科門診處方中各類藥品超說明書用藥發(fā)生率較高的為：抗腫瘤藥和免疫調(diào)節(jié)藥（75.24%）與神經(jīng)系統(tǒng)用藥（63.41%），其余藥物相對而言較低[2];在2015年9月-2016年8月南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院兒科門診處方里各類藥品中超說明書用藥發(fā)生率較高的為：抗變態(tài)反應(yīng)用藥（55.88%）、呼吸系統(tǒng)用藥（47.11%）、營養(yǎng)保健藥（34.86%）[5];蘇州地區(qū)九家醫(yī)院兒科門急診處方中超說明書用藥中的藥物種類以中成藥（38.62%）、抗菌藥物（35.26%）、呼吸系統(tǒng)用藥（34.12%）為主[6]。

1.4 超說明書用藥有利有弊

兒科超說明書用藥有一定的積極效果。醫(yī)生會以病人健康為中心，當(dāng)某種癥狀無法用其他符合適應(yīng)癥的藥品代替治療，在面臨只能超說明書用藥且其益處大于可能帶來不良反應(yīng)所造成的危害時，可以達到積極的治療效果，并且對目前兒科藥品審批制度起到補充的作用，也可以推動藥物治療學(xué)的發(fā)展進步[7]。

兒科超說明書用藥也會帶來一定的消極效果。藥品用于臨床治療前都不可跳過臨床試驗這個門檻，超說明書用藥無試驗數(shù)據(jù)的支持，因此給醫(yī)師帶來了執(zhí)業(yè)風(fēng)險;兒童超說明書用藥后可能會引起藥品不良反應(yīng)，給兒童的安全帶來威脅;醫(yī)療糾紛事件也必然增加。

2 兒科超兒科超說明書用藥的原因

2.1 兒科藥品缺乏臨床試驗數(shù)據(jù)且專用藥品少

兒童作為特殊的群體，對其進行的臨床試驗要求嚴格。在試驗中將涉及較多倫理的問題，因此缺少參加藥物臨床試驗的兒童受試者，導(dǎo)致藥品的臨床實驗數(shù)據(jù)不能詳細全面地收集與分析，在數(shù)據(jù)上缺乏支撐藥品安全與有效的證據(jù)，造成了缺乏兒童用藥信息，藥品安全信息和適應(yīng)證不完整[8];用藥信息不明確集中體現(xiàn)在說明書的用法用量規(guī)定上，比如孟魯斯特納咀嚼片的說明書規(guī)定了2歲以上兒童的用法用量，但在“兒童用藥”項下標示“已在6個月至14歲兒童進行了安全性和有效性研究;6個月以下兒童的安全性和有效性尚未研究” 。因此在6個月到2歲之間的兒童的用法用量并沒有明確的規(guī)定。

成人用藥占據(jù)了大部分藥品市場，與之相比，專門用于兒童的藥品數(shù)量較少。例如片劑、膠囊劑等其他不適合兒童服用的制劑一旦使用就會導(dǎo)致兒科超說明書用藥的發(fā)生，目前兒科專用藥品在品種、規(guī)格和劑型上不能滿足臨床治療的需求。

2.2 兒科藥品說明書更新滯后

兒科藥品說明書反映的是現(xiàn)在或者過去對某種藥品臨床試驗研究的結(jié)果，然而在臨床治療的過程中，醫(yī)生憑借自己的經(jīng)驗和學(xué)識將某種藥品用來治療與說明書用法不一致的病癥，或在用法用量上加以改變等手段來達到理想的治療效果，有過的研究規(guī)定范疇以外的給藥途徑比說明書規(guī)定范疇以內(nèi)的療效好 。在很大程度上由于兒童用藥量少、商業(yè)回報率低等，藥品生產(chǎn)企業(yè)對說明書更新不積極、不及時。兒科藥品說明書很難做到與臨床治療方法相一致，藥品說明書的更新滯后的現(xiàn)象在所難免。

2.3 醫(yī)師執(zhí)業(yè)行為不規(guī)范且兒科用藥監(jiān)管不嚴

醫(yī)師執(zhí)業(yè)行為不規(guī)范是造成兒科超說明書用藥現(xiàn)象頻發(fā)的主要原因之一，醫(yī)師可能對超說明書用藥的認知還不夠完整，不能了解兒科超說明書用藥其嚴峻之處。個別醫(yī)師為了在藥品的銷售中獲取利潤，將藥品推銷員對藥品作用的描述近似地當(dāng)成藥品說明書而引起超說明書用藥。兒科用藥監(jiān)管不嚴也是導(dǎo)致超說明書用藥發(fā)生的原因之一，我國的兒童用藥現(xiàn)狀就目前而言，缺乏一定的管理制度與法律規(guī)定，難以有效地對兒童用藥起支撐和保護的作用。

3 國外超說明書用藥規(guī)制

目前， 全球?qū)λ幤返某f明書使用進行相關(guān)立法的國家有且僅有7個 ， 分別是美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本。在這七個國家中，除印度禁止使用超出規(guī)格的藥物外，美國、德國等六個國家均允許合理的超說明用藥。

在美國，法律允許超說明書用藥，認為有時的超說明書用藥是出自于對患者的最佳利益進行權(quán)衡選擇的，如果禁止了醫(yī)師超說明書用藥就是剝奪了患者獲得健康的權(quán)益。但對于超說明書用藥的條件，進行了相關(guān)的規(guī)定：第一患者在面臨生命威脅時;第二是沒有更優(yōu)的治療手段時;第三是有比較權(quán)威的證據(jù)支撐超說明書藥物具有療效;第四是評估使用該超說明書的藥物，患者獲得的權(quán)益要遠遠大于風(fēng)險。

對于制藥企業(yè)，美國雖然不允許制藥企業(yè)向公眾進行超說明書的宣傳，但同意其向醫(yī)療機構(gòu)和保險公司發(fā)送其藥物超說明書的新用途證明期刊，并提前向FDA提交一份同樣的證明資料。如果超說明書的藥物被美國官方認可，便會載入官方文件，就會被納入醫(yī)療保險，醫(yī)師在臨床上就可以應(yīng)用被載入官方文件的該超說明書藥物。

在英國，法律也是允許進行超說明書用藥的。英國對于超說明書用藥領(lǐng)域比較小心謹慎，不僅規(guī)定了特定人員具有開具超說明書處方的資格，如臨床的醫(yī)師和牙醫(yī)，在特殊情況下，藥師、護師、放射科醫(yī)師也具有權(quán)限。對于給病人開具處方的醫(yī)師或牙醫(yī)，必須對患者負責(zé)到底，需要及時跟蹤記錄患者的用藥情況。對于超說明書用藥的信息依據(jù)，英國也進行了限定，主要以《英國國家處方集》和《英國國家處方集（兒童卷）》為依據(jù)，這兩部處方集不僅權(quán)威而且更新速度快，包含最新的醫(yī)學(xué)研究成果，在這兩部《處方集》中，對于超說明書的用法用量有詳細的描述。

4 規(guī)范超說明書用藥的措施

4.1 出臺政策，鼓勵兒科藥品研發(fā)

相應(yīng)政策的制定能為藥品研發(fā)企業(yè)提供一定的保障措施，能幫助企業(yè)克服研發(fā)道路上的重重阻礙。我國需出臺相關(guān)政策來支持研發(fā)兒童用藥的企業(yè)，給予企業(yè)一定程度的補貼，鼓勵企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)兒童制劑。對于那些兒科超說明書用藥次數(shù)頻繁的藥品，國家相應(yīng)部門應(yīng)敦促對應(yīng)的藥品生產(chǎn)企業(yè)來完善藥品說明書。政策的制定要落到實處，加大監(jiān)督執(zhí)行的力度，嚴格執(zhí)行要求，政策要根據(jù)當(dāng)下的情況進行適度的調(diào)整。

4.2 制定法律，對兒科超說明書用藥實行分級管理

醫(yī)療機構(gòu)可將兒科超說明書用藥有可能給患兒帶來的危害風(fēng)險分為A、B、C三個級別。在判定級別過程中需要審方藥師積極認真的工作。

A級別：屬于超說明書用藥，在過往的臨床治療后沒有出現(xiàn)過不良反應(yīng)或者出現(xiàn)過程度很輕的不良反應(yīng)，治療效果遠遠大于危害程度，有醫(yī)學(xué)循證、臨床治療共識、文獻或其他權(quán)威資料的支持。比如可選擇性H2受體拮抗藥西咪替丁，用于消化性潰瘍的治療，而皮膚科將該藥單用或與H1受體拮抗藥伍用，用于治療蕁麻疹 。對于類似的治療方法，醫(yī)師需在處方上注明使用依據(jù)并得到科室主任的認同，在經(jīng)過知情同意后不必列在不合理用藥的范圍之中。

B級別：屬于超說明書用藥，有一定的理論依據(jù)，但在臨床上使用較少，缺乏較權(quán)威資料和文獻的支持。醫(yī)師要謹慎處理，盡量避免出現(xiàn)這種情況，在確定沒有其他治療方案時根據(jù)治療需要程度而采取這種方案。比如兒童在搶救過程中，情況危急又迫于治療需要。對于此類情況，醫(yī)師必須經(jīng)過科室權(quán)威醫(yī)師的批準，并在醫(yī)囑上寫明詳細的原因，要向患者的監(jiān)護人準確地告知可能帶來的不良反應(yīng)，在監(jiān)護人簽署知情同意書之后才可超說明書用藥且不屬于不合理用藥。醫(yī)院應(yīng)將此次用法備案，定期提交到醫(yī)院藥事管理委員會上討論。

C級別：屬于超說明書用藥，沒有理論依據(jù)，藥品的使用違反了禁忌癥的規(guī)定，給患者帶來的危害遠遠大于益處。由于過去醫(yī)藥技術(shù)不發(fā)達，某個別藥品未能檢測出其嚴重的不良反應(yīng)，在經(jīng)過大量臨床使用后發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)確實存在，有醫(yī)師缺乏更新的藥學(xué)知識，就會出現(xiàn)這種狀況。審方藥師對于類似不合理用藥的處方應(yīng)不予通過，并且建議更改處方。

4.3 規(guī)范醫(yī)生和藥師的執(zhí)業(yè)行為

臨床醫(yī)師沒有其他更優(yōu)的治療手段，無法避免使用超說明書的藥物時，醫(yī)師應(yīng)該做到這些，首先醫(yī)師在給患者選擇藥物時要出于對患者具體病情的考慮，以維護患者利益為目的，對超說明書的藥物，醫(yī)師也要具有充分的了解，確保使用該藥物對患者的病情益處要遠遠大于風(fēng)險;其次，醫(yī)生要與患者充分溝通，尊重患者的知情同意權(quán)。對于使用該超說明書的藥物可能造成的一些不可預(yù)見的風(fēng)險，要讓患者充分了解到，并在獲得患者同意后簽署知情同意書。建議根據(jù)支持使用說明書以外藥物的證據(jù)水平，實施不同的知情同意。（1）有高質(zhì)量證據(jù)支持處方外用藥的，按照治療同意程序進行，并實行知情同意;（2）無高質(zhì)量證據(jù)支持的，執(zhí)行書面知情同意。藥品的潛在效益和風(fēng)險應(yīng)分開評估，并取得“特殊用途”的同意，即根據(jù)研究計劃的進程，獲得醫(yī)院倫理委員會的批準，同時簽署書面知情同意書。

4.4 加強兒科超說明用藥指導(dǎo)

中國藥學(xué)會以及各地藥學(xué)會應(yīng)當(dāng)出臺超說明書用藥專家共識，將超說明書用藥的臨床經(jīng)驗匯編成冊，并組織進行臨床試驗加強對兒科超說明用藥的指導(dǎo)，促進臨床合理用藥。醫(yī)療機構(gòu)要建立藥事管理風(fēng)險評估小組，當(dāng)醫(yī)師進行超說明書用藥時，要主動報備醫(yī)院的風(fēng)險評估小組，經(jīng)過醫(yī)院的風(fēng)險評估商討過后，判定超說明書用藥對病人帶來的益處要遠遠大于其帶來的弊端時，可以允許醫(yī)師對病人進行超說明書用藥，在對病人進行超說明書用藥后，要對患者負責(zé)，對患者的病情隨時進行記錄，建立檔案，跟蹤患者用藥情況。

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