不同劑量辛伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病急性加重的效果

池瓊，鄭紀(jì)陽，戴新建，張抱一，張知遠(yuǎn)

（溫州市中心醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 溫州 325000）

慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺）是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病[1]，以持續(xù)氣流受限為特征[2]，呈進(jìn)行性發(fā)展。研究認(rèn)為，慢阻肺是一種具有全身表現(xiàn)的炎癥性疾病[3]，特別在其嚴(yán)重階段和急性加重期。有研究結(jié)果表明，HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）藥物除降低膽固醇外，還有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抑制血栓形成等多效性作用[4]。目前他汀類藥物應(yīng)用于慢阻肺急性加重期患者療效尚未確定。本研究將不同劑量辛伐他汀應(yīng)用于慢阻肺急性加重期患者，觀察其對(duì)患者炎性生物標(biāo)志物的影響，探討辛伐他汀有無抑制慢阻肺急性加重期患者炎癥反應(yīng)的作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本研究采用隨機(jī)對(duì)照單中心設(shè)計(jì)。根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)選取2015年7月至2018年6月在溫州市中心醫(yī)院呼吸科住院的180例慢阻肺急性加重期患者。慢阻肺的診斷參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[1]。入選標(biāo)準(zhǔn)：呼吸道癥狀加重超過日常變異范圍并需住院治療的慢阻肺患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎功能不全的患者；②對(duì)辛伐他汀片的任何成分過敏者；③惡性腫瘤患者；④低密度脂蛋白膽固醇＜1.94 mmol/L（75 mg/dL）或血漿總膽固醇＜3.6 mmol/L（140 mg/dL）；⑤近1個(gè)月接受他汀類藥物治療的患者；⑥研究者認(rèn)為不適合入組的患者。

180例患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為3組：常規(guī)劑量（辛伐他汀40 mg/d）治療組（A組）、低劑量（辛伐他汀20 mg/d）治療組（B組）、常規(guī)治療對(duì)照組（不接受辛伐他汀治療，C組），每組60例。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 A組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用辛伐他汀片（杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20090001，進(jìn)口藥品注冊證號(hào)：H20080360），每天40 mg，晚間1次服用。B組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用辛伐他汀片，每天20 mg，晚間1次服用。C組：給予抗感染、化痰、平喘、吸氧等常規(guī)治療。

1.3 觀察指標(biāo) 主要指標(biāo)為C-反應(yīng)蛋白（CRP）。次要指標(biāo)包括：①白介素-6（IL-6）；腫瘤壞死因子-α（TNF-α）；②動(dòng)脈血?dú)猓≒O2、PCO2）；③一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）、一秒鐘用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1% pred）、一秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）；④6 min步行試驗(yàn)（6MWD）。采集入院當(dāng)天及第10天上述所有指標(biāo)的數(shù)值。安全性指標(biāo)：記錄住院期間發(fā)生的所有不良事件，包括：肝功能異常（谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶較基礎(chǔ)值升高1.5倍）和腎功能不全（肌酐或尿素氮較基礎(chǔ)值升高1.5倍）等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用PASS15 計(jì)算樣本量，回顧本院此類患者治療后的CRP值為（25.8±12.6）mg/L，估計(jì)加用辛伐他汀治療后CRP值低30%，采用雙側(cè)t檢驗(yàn)，取α=0.05，β=0.2，考慮20%的脫落率，估算總樣本量為180例，公式如下：

2 結(jié)果

2.1 一般情況 B組有1例因合并癥未接受干預(yù)，1例轉(zhuǎn)院失訪，C組1例失訪，最終對(duì)177例患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。A組60例，其中男31例，女29例，年齡43～85（67.2±6.9）歲；B組58例，男29例，女29例，年齡45～84（66.4±7.2）歲；C組59例，男31例，女28例，年齡44～85（67.9±7.5）歲。3組患者年齡、性別構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 患者治療前后炎癥指標(biāo)比較 治療前3組患者炎癥指標(biāo)（CRP、IL-6、TNF-α）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，各組患者治療后上述炎癥指標(biāo)均明顯下降（P ＜0.01）。治療后，與C組比較，A組和B組上述炎癥指標(biāo)均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與B組比較，A組炎癥指標(biāo)均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 患者治療前后動(dòng)脈血?dú)狻⒎喂δ堋?MWD比較3組治療前動(dòng)脈血?dú)狻⒎喂δ堋?MWD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，各組患者治療后上述指標(biāo)均改善（P＜0.01）。治療后，3組上述指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 A組患者出現(xiàn)1例輕度肝功能異常，經(jīng)護(hù)肝治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

慢阻肺是一種常見的、可以預(yù)防和治療的疾病，主要以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征[5]。炎癥是慢阻肺進(jìn)展的核心機(jī)制，慢阻肺患者體內(nèi)激活的炎癥細(xì)胞及其釋放的多種炎癥介質(zhì)（包括CRP、IL-6、TNF-α等）能破壞肺的結(jié)構(gòu)和促進(jìn)炎性細(xì)胞趨化，使炎癥反應(yīng)加重[6]。IL-6是一種具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，能促進(jìn)多種急性期蛋白的合成和釋放，參與炎癥反應(yīng)等。TNF-α是由活化的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，會(huì)促進(jìn)炎癥細(xì)胞趨化和活化，加重炎癥反應(yīng)，最終可導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)破壞[7]。而CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在炎癥的早期即可升高，是一種研究及應(yīng)用比較廣泛的炎癥標(biāo)志物。與慢阻肺穩(wěn)定期患者比較，急性加重期患者的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，加速炎癥細(xì)胞的浸潤和炎癥細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)T輔助淋巴細(xì)胞的活性[8]。有研究顯示，他汀類藥物通過抑制GTP酶和抑制NF-κB和IL-6介導(dǎo)的炎癥途徑從而降低全身性炎癥反應(yīng)[3]。為進(jìn)一步了解辛伐他汀對(duì)慢阻肺患者的全身炎癥反應(yīng)的抑制作用，本研究選擇慢阻肺急性加重期患者做為研究對(duì)象。

表1 3組患者治療前后炎癥指標(biāo)的比較

表1 3組患者治療前后炎癥指標(biāo)的比較

與治療前比：aP ＜0.01；與C組比：bP ＜0.05；與B組比：cP ＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 CRP（mg/L） IL-6（pg/mL） TNF-α（pg/mL）A組 60 治療前 85.36±63.05 13.35±7.18 8.58±6.23治療后 21.38±13.34abc 6.73±2.63abc 3.17±2.52abc B組 58 治療前 81.53±62.17 14.13±6.23 8.26±6.40治療后 27.74±19.51ab 8.19±4.92ab 4.54±3.19ab C組 59 治療前 83.54±65.22 13.51±7.76 8.81±6.75治療后 35.47±21.85a 10.27±6.24a 5.79±2.81a

表2 3組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)?、肺功能?MWD的比較

表2 3組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)狻⒎喂δ堋?MWD的比較

與治療前比：aP ＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 動(dòng)脈血?dú)?肺功能 6MWD（m）PO2（mmHg） PCO2（mmHg） FEV1（L） FEV1% pred FEV1/FVC（%）A組 60 治療前 47.28± 9.12 71.56±11.39 1.73±0.33 45.72±27.12 50.34±14.39 286.38±25.72治療后 62.58±12.11a 39.31±10.14a 2.32±0.38a 52.13±20.72a 60.05±14.03a 365.14±29.30a B組 58 治療前 45.98±10.47 73.41±12.56 1.69±0.42 43.41±25.96 53.78±15.21 283.73±24.02治療后 60.51±13.28a 40.58±11.27a 2.27±0.31a 46.98±20.37a 55.96±16.34a 355.73±23.52a C組 59 治療前 44.51± 8.98 73.18±17.54 1.75±0.45 44.98±26.45 52.29±15.97 279.93±27.19治療后 59.14±10.75a 42.13±12.75a 2.30±0.39a 47.15±22.71a 56.91±14.32a 361.24±27.30a

本研究采用了隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，共177位患者按照方案完成了試驗(yàn)，有3位患者脫落，脫落率低于預(yù)期，試驗(yàn)質(zhì)量較好。本研究結(jié)果顯示，加用辛伐他汀治療的患者炎癥指標(biāo)較常規(guī)治療組低，其中CRP低8～14 mg/L，IL-6低2～4 pg/mL，TNF-α低1～3 pg/mL，說明辛伐他汀對(duì)慢阻肺急性加重期患者的全身炎癥反應(yīng)有一定的抑制作用。SANJA等[9]研究認(rèn)為，接受他汀類藥物治療的慢阻肺患者中TNF-α等濃度顯著降低，但未對(duì)CRP、IL-6等炎癥指標(biāo)進(jìn)行檢測。國內(nèi)劉瑞琪等[10]報(bào)道與常規(guī)治療比較，辛伐他汀20 mg/d治療慢阻肺急性加重可降低CRP 10～12 mg/L，與本研究結(jié)果相似。本研究還發(fā)現(xiàn)，常規(guī)劑量（40 mg/d）辛伐他汀治療組炎癥指標(biāo)與低劑量組（20 mg/d）組比較更低，說明辛伐他汀抑制炎癥反應(yīng)的能力可能與劑量相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，2種劑量辛伐他汀均不能改善慢阻肺急性加重期患者動(dòng)脈血?dú)?、肺功能?MWD、住院日。PATYK等[11]報(bào)道，辛伐他汀40 mg/d治療對(duì)慢阻肺患者肺功能、呼吸困難沒有改善作用，與本研究結(jié)果類似。ZHANG等[12]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者使用他汀類藥物治療可改善其6MWD。國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道他汀類藥物治療慢阻肺患者可改善其動(dòng)脈血?dú)狻⒎喂δ躘6，13]，與本研究結(jié)果不一致，考慮與前者觀察時(shí)間長、加用無創(chuàng)正壓通氣等因素可能有關(guān)，希望以后能擴(kuò)大樣本量，延長隨訪觀察時(shí)間，再進(jìn)行更細(xì)致的研究。

本研究的不足之處有：①一些研究認(rèn)為長期使用他汀類藥物可降低慢阻肺急性加重發(fā)生頻率[14-16]，本研究只分析慢阻肺急性期患者住院期間的炎癥指標(biāo)和肺功能，而遠(yuǎn)期的肺功能、生活質(zhì)量及急性加重發(fā)生頻率為本課題的下一步研究內(nèi)容；②本研究為一家醫(yī)院的數(shù)據(jù)，后續(xù)有待多中心驗(yàn)證辛伐他汀對(duì)慢阻肺急性加重期的治療作用；③由于觀察時(shí)間較短，對(duì)安全性指標(biāo)的評(píng)價(jià)不夠全面，有待更多的應(yīng)用證實(shí)。

綜上所述，辛伐他汀可以抑制慢阻肺急性加重期患者全身炎癥反應(yīng)，尤以常規(guī)劑量辛伐他汀明顯，建議在慢阻肺急性加重期患者治療中使用常規(guī)劑量辛伐他汀。