乳腺癌前哨淋巴結(jié)的研究熱點(diǎn)與評(píng)價(jià)

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

乳腺癌是威脅女性生命的常見惡性腫瘤之一［1］。腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是乳腺癌重要的預(yù)后及預(yù)測(cè)指標(biāo)，作為乳腺癌腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)精準(zhǔn)分期的重要手段，前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）已取代常規(guī)腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND），成為乳腺癌外科治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。近年來，隨著乳腺癌早期診斷和綜合治療水平的提高，乳腺癌的外科治療總體趨向于降階梯，SLNB技術(shù)遂成為研究熱點(diǎn)。本文將就近期SLNB相關(guān)研究熱點(diǎn)進(jìn)行分析并展開討論，對(duì)SLNB在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用情況及臨床熱點(diǎn)問題進(jìn)行綜述。

1 SLNB示蹤劑的臨床應(yīng)用

1.1 經(jīng)典的示蹤技術(shù)

亞甲藍(lán)因其操作簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉及成功率高而成為目前國(guó)內(nèi)最常應(yīng)用的前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）染料示蹤劑。國(guó)內(nèi)也有部分中心使用納米碳等染料示蹤劑，而國(guó)外較多使用的是專利藍(lán)或異硫藍(lán)。染料示蹤劑的不良反應(yīng)包括示蹤劑過敏、注射部位較淺時(shí)皮膚易染色，以及注射區(qū)域脂肪壞死硬結(jié)等。99mTc標(biāo)記的硫膠體也是常用的SLN同位素示蹤劑，因其檢出率高、假陰性率低、可顯著縮短學(xué)習(xí)曲線，而被國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究者認(rèn)可，但由于核素制劑在存儲(chǔ)和使用時(shí)均需輻射防護(hù)、需核醫(yī)學(xué)科參與、配套設(shè)施要求高等原因，多數(shù)單位難以常規(guī)開展。目前，核素聯(lián)合染料進(jìn)行雙示蹤的方法是國(guó)內(nèi)外指南推薦的首選示蹤方法［2-4］。

1.2 SLNB的新型示蹤劑

近年來，以吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）為代表的熒光示蹤劑，因其無輻射、使用方便、可直視、學(xué)習(xí)曲線短等優(yōu)勢(shì)獲得國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注，與專利蘭等染料示蹤劑聯(lián)合應(yīng)用成為理想的雙示蹤備選方案［5］。Zhang等［6］系統(tǒng)分析回顧了19項(xiàng)已發(fā)表的研究，納入2 594例患者，總的ICG檢出率為98.0%，靈敏度為92.0%，特異度為100.0%，提示ICG可用作乳腺癌SLNB的示蹤劑。Niebling等［7］研究不同示蹤劑識(shí)別SLN的能力，亞甲藍(lán)組、放射性核素組、亞甲藍(lán)聯(lián)合放射性核素組、ICG組和ICG聯(lián)合放射性核素組的檢出率分別為87.0%、97.0%、97.0%、100.0%和96.0%，假陰性率分別為2.9%、2.3%、1.7%、2.5%和3.3%，提出經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師應(yīng)首選放射性核素進(jìn)行SLNB，同時(shí)ICG示蹤劑同樣具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。與藍(lán)染料類似，ICG也有一些缺點(diǎn)，包括穿透力有限（小于1 cm），深部的淋巴管及淋巴結(jié)不易顯影，以及術(shù)中ICG外滲污染術(shù)野等［8］。

在多項(xiàng)研究報(bào)道中，超聲造影（contrastenhanced ultrasonography，CEUS）主要作為輔助方法，研究認(rèn)為其可有效地引導(dǎo)定位SLNB［9］。Zhou等［10］通過回顧性分析認(rèn)為，CEUS+藍(lán)染料示蹤與ICG+藍(lán)染料的方法效果相當(dāng)，檢出率分別為98.4%和98.1%。目前關(guān)于該技術(shù)的研究仍處于小樣本探索階段，需要更多大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證進(jìn)一步完善這種系統(tǒng)以提高靈敏度，可以為外科SLNB提供替代方法。

超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxide，SPIO）被用作磁共振成像的造影劑。有研究者認(rèn)為，SPIO皮下注射后會(huì)在淋巴結(jié)中聚集，因此很適合引導(dǎo)SLNB［11］。Man等［12］使用SPIO作為單示蹤劑對(duì)328例乳腺癌行SLNB，成功率高達(dá)98.8%。2019年，Mok等［13］通過分析35項(xiàng)關(guān)于SLNB示蹤新技術(shù)的研究后提出，單用SPIO或ICG要優(yōu)于藍(lán)染料示蹤劑，其效果與藍(lán)染聯(lián)合核素的方法相當(dāng)。盡管如此，SPIO也有明顯的缺點(diǎn)阻礙其廣泛應(yīng)用，Barranger等［14］認(rèn)為，手持磁力計(jì)直徑較大，需要擴(kuò)大切口以插入探頭識(shí)別SLN，并且手術(shù)時(shí)手術(shù)器械不能含金屬，限制了術(shù)中器械的使用。

綜上，示蹤劑是精準(zhǔn)找到SLN的關(guān)鍵，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師手中，各種示蹤劑均可取得很高的成功率，而聯(lián)合使用不同類別示蹤劑可以相互補(bǔ)充進(jìn)一步提高成功率。

2 內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢（internal mammary sentinel lymph node biopsy，IM-SLNB）的臨床應(yīng)用價(jià)值

內(nèi)乳淋巴結(jié)的病理狀態(tài)能夠改變分期，影響患者術(shù)后治療決策與預(yù)后判斷。有研究者認(rèn)為，IM-SLNB可以獲得內(nèi)乳淋巴結(jié)的組織學(xué)診斷，并為指導(dǎo)內(nèi)乳區(qū)域個(gè)體化治療提供重要依據(jù)［15-18］。內(nèi)乳淋巴結(jié)示蹤成功率一直是IM-SLNB的技術(shù)瓶頸。既往研究中，應(yīng)用傳統(tǒng)示蹤技術(shù)達(dá)到的內(nèi)乳顯像率很低（11.0%～16.4%）［15-16］，而Qiu等［17］和Wang等［18］嘗試應(yīng)用“新型示蹤技術(shù)”—即超聲引導(dǎo)下將同位素示蹤劑注射于乳暈周邊6 點(diǎn)和12點(diǎn)位腺體層內(nèi)，同時(shí)通過增加注射體積提高局部張力，獲得了較高的內(nèi)乳顯像率（68.2%～71.0%）。

IM-SLNB的適應(yīng)證也是爭(zhēng)論熱點(diǎn)之一。在2015年的一項(xiàng)納入3 685例患者的多中心隊(duì)列研究［19］中，IM-SLN檢出率為81.0%，轉(zhuǎn)移率為3.5%，研究認(rèn)為，盡管內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腋窩轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.001），但在多變量分析中，內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)總生存率并沒有顯著影響（HR=1.20，95% CI：0.73～1.98）；反而在無腋窩轉(zhuǎn)移的2 398例患者中檢出內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者（43例）預(yù)后不佳（HR=2.68，95% CI：1.30～5.54）。相反，有研究者認(rèn)為IM-SLNB應(yīng)在腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者中常規(guī)進(jìn)行，從而可以獲得更高的顯像率、轉(zhuǎn)移率、成功率，提供更準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期，近期Qiu等［20］發(fā)表的前瞻性研究，納入腋窩淋巴結(jié)經(jīng)細(xì)針穿刺活檢明確轉(zhuǎn)移的患者352例，IM-SLNB在直接手術(shù)組和新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）后再進(jìn)行手術(shù)組的顯影率分別為71.9%和33.1%，內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)（internal mammary sentinel lymph node，IM-SLN）轉(zhuǎn)移率為39.8%和13.3%，據(jù)此認(rèn)為，腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性患者IM-SLN轉(zhuǎn)移率高，應(yīng)行IMSLNB為后續(xù)治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。近期的一項(xiàng)Meta分析［21］納入了18項(xiàng)研究（2 427例），其結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)，結(jié)果顯示，IM-SLN轉(zhuǎn)移率的合并估計(jì)值為15%，腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性是IMSLN轉(zhuǎn)移的強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)（OR=6.01，95% CI：3.49～10.34）；由于腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性患者發(fā)生IMSLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也較高，對(duì)這類患者應(yīng)考慮行IM-SLNB。

綜上，早期乳腺癌IM-SLN受累的風(fēng)險(xiǎn)較低，以往的示蹤方法IM-SLNB顯像率非常低，使得IM-SLNB在臨床實(shí)踐中一直未能廣泛開展。隨著技術(shù)的改進(jìn)，IM-SLNB在顯像率和檢出率上均獲得較滿意的結(jié)果，后續(xù)需要更大樣本量的多中心前瞻性研究驗(yàn)證這一示蹤方法的有效性。

3 腋窩SLN陽(yáng)性的處理策略

3.1 腋窩SLN微轉(zhuǎn)移的處理策略

IBCSG 23-01研究對(duì)SLN微轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪研究［22］，研究中SLN微轉(zhuǎn)移灶（≤2 mm）的乳腺癌患者，隨機(jī)進(jìn)入ALND組（469例）和豁免ALND組（465例），中位隨訪10年時(shí)，豁免ALND組患者的無病生存率（disease-free survival，DFS）不劣于常規(guī)ALND組（76.8%vs74.9%，P=0.002 4）。研究結(jié)果提示，當(dāng)SLNB僅含有微轉(zhuǎn)移灶時(shí)，豁免ALND是安全的，并且可避免因ALND所帶來的并發(fā)癥。這一研究結(jié)果與AATRM 048研究［23］的結(jié)果基本一致，在SLN微轉(zhuǎn)移的早期乳腺癌患者中，免除ALND對(duì)生存率沒有顯著影響。

3.2 腋窩SLN宏轉(zhuǎn)移的處理策略

ACOSOG Z0011研究［24］為腋窩SLN 1～2枚宏轉(zhuǎn)移患者的腋窩處理策略開拓了新的視角，中位隨訪9.25年的研究結(jié)果提示臨床腋窩陰性，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～2枚并且擬行放療及全身輔助治療的保乳患者，可以豁免ALND。為進(jìn)一步證實(shí)Z0011的結(jié)論，Barrio等［25］通過對(duì)811例患者進(jìn)行的前瞻性驗(yàn)證研究也認(rèn)為，對(duì)于大多數(shù)SLN陽(yáng)性的符合Z0011入組標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌患者，可以豁免ALND。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［3］也將ACOSOG Z0011的研究結(jié)果納入了指南，提出同時(shí)滿足T1或T2期腫瘤，1～2枚SLN陽(yáng)性，擬行保乳手術(shù)并計(jì)劃進(jìn)行全乳放療，并且未行NAC的患者可以豁免ALND?！吨袊?guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019年版）》［2］在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步補(bǔ)充了全乳切除術(shù)后并且有1～2枚SLN宏轉(zhuǎn)移的患者，如ALND獲得的預(yù)后資料不改變治療決策的話，腋窩放療可以替代ALND，但對(duì)于有3枚或以上的SLN宏轉(zhuǎn)移的患者，ALND依舊是標(biāo)準(zhǔn)治療手段。

4 腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性患者NAC后的處理策略

對(duì)于NAC前腋窩淋巴結(jié)陰性的患者，多數(shù)研究者認(rèn)同SLNB的可行性。一篇近期發(fā)表的Meta分析［26］納入了23項(xiàng)研究共1 520例NAC前腋窩淋巴結(jié)陰性的患者，結(jié)果顯示，SLN的檢出率為94.0%，假陰性率為7.0%，提示對(duì)于NAC前腋窩陰性的患者，NAC后行SLNB是可行的。

接受NAC的患者一般為局部進(jìn)展期乳腺癌患者，其中部分伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。乳腺癌各分子亞型中人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性和三陰性乳腺癌患者NAC可獲得較高的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR），而NAC后HER2陽(yáng)性和三陰性乳腺癌患者腋窩降期比例最高可達(dá)65%［27］，甚至高于原發(fā)灶完全緩解的比例，這部分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的患者是否可行SLNB尚存爭(zhēng)議。2019年召開的St.Gallen會(huì)議［28］對(duì)于臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性但通過NAC降期的患者，多數(shù)專家支持在檢出≥3個(gè)陰性SLN時(shí)可豁免ALND。對(duì)于基線cN2的患者而言，無論NAC后腋窩是否降期均建議進(jìn)行ALND，并接受局部區(qū)域淋巴結(jié)放療。然而，最新發(fā)表的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)PEONY研究［29］發(fā)現(xiàn)，在NAC后腋窩淋巴結(jié)由陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性的HER2陽(yáng)性患者中，盡管使用了雙示蹤劑引導(dǎo)行SLNB，假陰性率仍高達(dá)17.2%。目前研究認(rèn)為可通過以下幾種方法降低假陰性率，包括采用雙示蹤法進(jìn)行SLNB，檢出的SLN數(shù)量在3枚及以上，以及治療前標(biāo)記夾標(biāo)記陽(yáng)性淋巴等［2，29-32］。

綜上，NAC后腋窩淋巴結(jié)的處理方式因人而異，尤其在腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性、NAC后臨床轉(zhuǎn)陰的患者中，SLNB是否能夠替代ALND取決于多個(gè)因素，包括腫瘤生物學(xué)特性、NAC療效、前哨的示蹤方法及陽(yáng)性淋巴結(jié)的定位活檢等。

5 小結(jié)

乳腺癌的SLNB可給患者帶來精準(zhǔn)的分期，同時(shí)降低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。新型的示蹤方法具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，但仍推薦聯(lián)合使用不同類別示蹤劑以進(jìn)一步提高成功率，避免假陰性。IM-SLN的預(yù)后價(jià)值應(yīng)該受到重視，新型的IMSLN示蹤技術(shù)開啟了新前景。在腋窩SLN轉(zhuǎn)移負(fù)荷較低的患者中，免除ALND從而使手術(shù)降階梯，極大地改變了乳腺癌局部治療的理念。隨著NAC在早期乳腺癌中的廣泛實(shí)施，SLNB的選擇和實(shí)施變得尤為重要，合理選擇病例，結(jié)合最佳示蹤和定位技術(shù)，最大程度地降低假陰性率，將使更多的患者從中獲益。