BCHE基因變異與臨床相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

張松霞 宋佳蕓 唐澤耀

【摘 要】丁基膽堿酯酶（Butyrylcholineesterase，BChE也叫假性膽堿酯酶））是一種主要由肝臟產(chǎn)生的酯水解酶。BChE由BCHE基因編碼，基因突變所引起B(yǎng)ChE表達(dá)活性改變，與多種臨床疾病的發(fā)病機(jī)制及藥物治療反應(yīng)的個(gè)體差異密切相關(guān)。對(duì)BCHE的研究集中在遺傳性BChE缺陷和BCHE-K變異即SNPrs1803274。本文對(duì)BCHE和BChE多態(tài)性與阿爾茲海默癥、麻醉術(shù)后呼吸暫停、肥胖和BMI、可卡因成癮的相關(guān)性進(jìn)行回顧。

【關(guān)鍵詞】基因;丁基膽堿酯酶;阿爾茲海默癥;呼吸暫停;肥胖

【中圖分類(lèi)號(hào)】R876【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1005-0019（2019）20--02

前言

BCHE基因位于染色體3q26（20）上，跨越73 kb，有4個(gè)外顯子和3個(gè)大內(nèi)含子[1]。BChE是肝臟產(chǎn)生的酯水解酶，廣泛存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血漿、肝、腎、腸及腦白質(zhì)中，是人體內(nèi)膽堿酯酶的一種同工酶。BCHE及BChE多態(tài)性與多種臨床疾病存在相關(guān)性。國(guó)內(nèi)外對(duì)BCHE的研究主要集中在遺傳性BChE 的缺乏（位于染色體3，3q26.1 -q26.2的BCHE基因的突變）及BCHE- K變異，其他突變近年來(lái)也有很多藥理學(xué)及臨床意義[2]。本文對(duì)BCHE變異與相關(guān)臨床疾病的相關(guān)性做一回顧，重點(diǎn)介紹基因突變與相關(guān)疾病的關(guān)系，為基礎(chǔ)研究的繼續(xù)發(fā)展和臨床疾病的個(gè)體化治療及不良反應(yīng)的監(jiān)控提供參考。

1 與阿爾茲海默癥的關(guān)系

1.1 阿爾茲海默癥 阿爾茨海默病 （Alzheimer disease，AD） 是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，可破壞患者的記憶，導(dǎo)致個(gè)人和社會(huì)的痛苦，也是引起癡呆的主要原因。AD的臨床表現(xiàn)以進(jìn)行性記憶障礙和認(rèn)知功能障礙為特征，還會(huì)引起食欲不振。AD發(fā)病率迅速增加，已給家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)[3]。病因與多個(gè)因素有關(guān)，如老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)，封閉的活性蛋白質(zhì)及β淀粉樣蛋白 （β-Amyloid， Aβ），接觸鋁和大腦炎癥等;全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，基因的多重突變?cè)黾恿薃D的發(fā)生幾率。

1.2 AD的發(fā)病機(jī)制與BCHE的關(guān)系A(chǔ)D發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為與BCHE突變和BChE多態(tài)性有關(guān)。BCHE與進(jìn)行性記憶障礙型AD有關(guān)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor， BDNF）和BCHE是Aβ斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)在AD病理生理中是起關(guān)鍵作用的兩個(gè)基因，BCHE在AD斑塊成熟過(guò)程中也發(fā)揮重要作用。載脂蛋白（Apolipoprotein， APOE）和BCHE相互作用，也會(huì)增加老年癡呆癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，BCHE-K、或3號(hào)染色體上的一個(gè)鄰近基因，與APOE?4協(xié)同作用，是晚發(fā)性AD的易感基因。BCHE-K攜帶者在 APOE?4等位基因的存在時(shí)比缺乏該多態(tài)性的AD患者認(rèn)知能力下降更快。

1.3AD的治療與BCHE的關(guān)系近來(lái)對(duì)AD治療的研究越來(lái)越多，BChE被認(rèn)為是治療AD的新靶點(diǎn)，人們對(duì)BChE抑制劑的開(kāi)發(fā)越來(lái)越感興趣。色氨酸衍生的丁酰膽堿酯酶抑制劑有望成為治療阿爾茨海默病的先導(dǎo)物。有學(xué)者研究建立并驗(yàn)證了一套BChE的藥效團(tuán)模型，他們揭示了第一個(gè)靶向BChE的選擇性藥效團(tuán)模型，是開(kāi)發(fā)選擇性BChE抑制劑的一個(gè)有價(jià)值的工具，可能有利于AD的治療[4]。BChE是已知的胃饑餓素水解酶，可調(diào)節(jié)食欲，利瓦斯替明可能通過(guò)抑制血漿BChE，抑制血漿胃饑餓素的降解，從而改善輕度至中度AD患者的食欲，進(jìn)而控制患者體重。

2 BCHE與麻醉術(shù)后呼吸暫停的關(guān)系

使用琥珀膽堿后出現(xiàn)麻醉術(shù)后持續(xù)神經(jīng)肌肉阻滯（Nerve muscle block， NMB）的患者通常攜帶BChE變異，酶活性降低或獲得性BChE缺乏。遺傳性BChE缺陷是由位于染色體3，3q26.1 -q26.2的BCHE基因在核苷酸165， 490， 692-165 ，555， 260之間的突變 （（MIM 177400）） 引起的[5]。

3 BCHE與肥胖和BMI的關(guān)系

世界范圍內(nèi)肥胖癥的患病率正以驚人的速度增長(zhǎng)，但治療仍然有限。很多研究發(fā)現(xiàn)BChE的活性及其基因的多態(tài)性與肥胖的代謝特性有關(guān)。長(zhǎng)期以來(lái)，BChE一直被認(rèn)為是一種“孤酶”，除了在飲食或藥物中代謝外源性生物活性酯外，沒(méi)有任何特殊的生理作用。直到Cyntia Fadel-Picheth首次報(bào)道了BCHE等位基因與人體特征的關(guān)系，BChE活性已被證明與體重和體重指數(shù) （Body mass and body mass index， BMI） 呈正相關(guān)。BMI分布不同的樣本BCHE基因型與BMI之間的關(guān)系也不同，證實(shí)了BCHE在BMI測(cè)定中發(fā)揮作用的假設(shè)。

4 總結(jié)或展望

BCHE變異及BChE多態(tài)性與多種臨床疾病密切相關(guān)。醫(yī)療技術(shù)的不斷提升以及基礎(chǔ)研究的不斷投入，在臨床中也應(yīng)用得更廣泛。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病AD治療中已發(fā)現(xiàn)新的治療前景;基因變異或酶失活引起麻醉術(shù)后神經(jīng)肌肉阻滯和呼吸暫停尚無(wú)特效治療方法，需要更加深入的研究。BCHE的突變位點(diǎn)和一些疾病的發(fā)病機(jī)制不甚清楚，BChE作為臨床的酶學(xué)指標(biāo)應(yīng)用不夠成熟，該酶還被設(shè)計(jì)成一些治療藥物療效取得了肯定的結(jié)果。

參考文獻(xiàn)

Ji， H.， et al.， Association of BDNF and BCHE with Alzheimer's disease： Meta-analysis based on 56 genetic case-control studies of 12，563 cases and 12，622 controls. Experimental & Therapeutic Medicine， 2015. 9（5）： p. 1831.

Delacour， H.， et al.， Butyrylcholinesterase deficiency. Ann Biol Clin， 2016. 74（3）： p. 279-285.

Lehmann， D.J.， C. Johnston， .， and A.D. Smith， Synergy between the genes for butyrylcholinesterase K variant and apolipoprotein E4 in late-onset confirmed Alzheimer's disease. Human Molecular Genetics， 1997. 6（11）： p. 1933-1936.

Roger， L.， et al.， BuChE-K and APOE epsilon4 allele frequencies in Lewy body dementias， and influence of genotype and hyperhomocysteinemia on cognitive decline. Mov Disord， 2010. 24（3）： p. 392-400.

5.Fiocco， A.J.， et al.， Influence of genetic polymorphisms in the apolipoprotein （APOE） and the butyrylcholinesterase （BCHE） gene on stress markers in older adults： A 3-year study. Neurobiology of Aging， 2009. 30（6）： p. 1001-1005.