視網(wǎng)膜中央動脈直徑及動靜脈直徑比值和動脈硬化之間的關系

高 陽，徐一丹，吳壽嶺，孫麗霞

0引言

視網(wǎng)膜血管是全身可用無創(chuàng)方法直接觀察到的血管之一[1]，而視網(wǎng)膜血管數(shù)字化評估是一種簡便、快速、非侵入性地量化評價視網(wǎng)膜血管的有效方法[2]，其測量指標包括視網(wǎng)膜中央動脈直徑(central retinal artery equivalent，CRAE)、視網(wǎng)膜中央靜脈直徑(central retinal vein equivalent，CRVE)和視網(wǎng)膜動靜脈直徑比值(arteriole-to-venule ratio, AVR)。CRAE狹窄程度可預測高血壓[3]、糖尿病[4]、冠心病[5]的發(fā)生率，而CRAE增寬可預測腦卒中的發(fā)生率[6]。目前研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管直徑對動脈硬化的影響可能與年齡有關，在少年和中年人群中，CRAE和AVR與臂踝脈搏波傳導速度(brachial ankle pulse wave velocity，baPWV)呈負相關[3，7-9]。

baPWV已成為評估動脈硬化的金標準[10]，測量方法簡便，重復性好，它的增加是心血管疾病發(fā)病率和總死亡率的獨立危險預測因素[11-12]。開灤研究(注冊號：ChiCTR-TNC-11001489)是一個以功能社區(qū)人群為基礎的心血管疾病危險因素的調(diào)查及干預研究，部分人群于2010/2018年進行了baPWV檢測，為我們分析不同年齡人群視網(wǎng)膜血管直徑與動脈硬化關系的研究提供了機會。

1對象和方法

1.1對象開灤研究起自2006年，此后每2a由開灤醫(yī)院所屬11家醫(yī)院負責對開灤集團在職及退休人員進行健康體檢[13]，目前共完成了6次健康體檢，自2010年開始對部分員工進行了baPWV檢測，并于2014年對部分員工進行了眼底彩色照相檢測。入選標準：(1)參加2014年baPWV檢測、眼底彩色照相檢測且參加了同期健康體檢的開灤集團職工；(2)baPWV資料完整者；(3)患者能夠配合散瞳眼底照相并獲得清晰的圖像；(4)同意參加本研究并簽署知情同意書者。排除標準：(1)有外周血管疾病者；(2)眼眶占位性病變、眼缺血綜合征、高度近視視網(wǎng)膜病變等；(3)身體有嚴重殘疾、不能自立行走接受檢查者；(4)不同意參加本研究者。本研究遵照《赫爾辛基宣言》，并通過開灤總醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2方法資料收集流行病學調(diào)查內(nèi)容、人體測量學指標、生化指標檢測見本課題組已發(fā)表的文獻[14]。 baPWV測定：于體檢當日上午7∶00～9∶00，采用網(wǎng)絡化動脈硬化檢測裝置采集baPWV數(shù)值。通過網(wǎng)絡連接，直接讀取數(shù)據(jù)。檢查室室溫保持在22℃～25℃，測量前囑觀察對象不吸煙，休息5min以上，錄入觀察對象性別、年齡、身高、體質(zhì)量，囑其穿薄衣，檢測開始時觀察對象保持安靜，去枕平臥，雙手手心向上置于身體兩側，將四肢血壓袖帶縛于上臂及下肢踝部，上臂袖帶氣囊標志處對準肱動脈，袖帶下緣距肘窩橫紋2～3cm，下肢袖帶氣囊標志位于下肢內(nèi)側，袖帶下緣距內(nèi)踝1～2cm，心音采集裝置放于受檢者心前區(qū)，左右腕部夾好心電采集裝置，對每位觀察對象重復測量兩次，取第二次數(shù)據(jù)為最后結果。本研究取左、右兩側baPWV中的較大值進行分析。視網(wǎng)膜血管定量數(shù)據(jù)采集及軟件分析：觀察對象用復方托吡卡胺散瞳30min后，由經(jīng)驗豐富的眼科技師拍攝以雙眼視盤和黃斑為中心的45°彩色數(shù)碼相片，并由兩名受專業(yè)培訓的眼科醫(yī)師均取每位觀察對象右眼眼底相片進行雙盲分析。采用計算機輔助軟件(WI)在距視盤邊緣0.5～1D范圍內(nèi)測量血管直徑，以改良Knudtson-Parr-Hubbard公式[15]為依據(jù)求出CRAE和AVR。

統(tǒng)計學分析：健康體檢數(shù)據(jù)均由各醫(yī)院經(jīng)統(tǒng)一培訓的專人錄入，通過網(wǎng)絡上傳至開灤總醫(yī)院計算機室服務器，形成oracle10.2數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行分析。呈正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用方差分析，并進行方差齊性檢驗，若方差齊性(P>0.05) 兩兩比較采用 LSD-t法；計數(shù)資料以百分比(%)表示，組間比較用χ2檢驗。三組間卡方檢驗，如有差異進一步行兩兩卡方檢驗，以P<0.0167為差異有統(tǒng)計學意義。我們根據(jù)世界衛(wèi)生組織的年齡劃分標準將研究對象分為3組：18～44歲組、45～59歲組和≥60歲組，采用多元線性回歸分析總人群和不同年齡組人群CRAE和AVR與baPWV的關聯(lián)；采用多因素Logistic回歸分別分析總人群和不同年齡組人群CRAE對動脈硬化(baPWV≥14.00m/s)的影響。P<0.05(雙側檢驗)為差異有統(tǒng)計學意義。敏感性分析：為排除服用降脂藥對研究結果造成的影響，我們除外服用降脂藥人群重復進行多元線性回歸和多因素Logistic回歸分析，以雙側P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

同時完成2014年健康體檢、baPWV檢測及眼底彩色照相檢測者為3447例，因圖像模糊或軟件識別血管錯誤而無法測量剔除26例，排除baPWV值缺失者136例，最終納入統(tǒng)計分析的為3285例。

2.1觀察對象的一般情況在3285例納入統(tǒng)計分析的觀察對象中，平均年齡為56.33±10.18歲，男1562例(47.50%)。隨著年齡的增長，CRAE和AVR水平下降，SBP、空腹血糖(FBG)和baPWV水平均升高，見表1。

2.2不同年齡組視網(wǎng)膜血管直徑的分布情況非動脈硬化人群共有1043例，其中18～44歲組、45～59歲組和≥60歲組分別為107例、851例和85例；動脈硬化人群共有2242例，其中18～44歲組、45～59歲組和≥60歲組分別為52例、1312例和878例。 CRAE和AVR隨著年齡的增加而減小。在非動脈硬化人群中，18～44歲組、45～59歲組和≥60歲組的CRAE和AVR比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；在動脈硬化人群中，18～44歲組、45～59歲組和≥60歲組的CRAE和AVR比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)；且同一年齡組內(nèi)動脈硬化人群的CRAE和AVR低于非動脈硬化人群的CRAE和AVR(表2)。

2.3影響baPWV的多元線性回歸分析影響baPWV的多元線性回歸分析結果顯示：在總人群中，CRAE和AVR均與baPWV呈負線性相關，CRAE和AVR每增加1單位，baPWV分別減小0.01和2.71m/s(表3)。在45～59歲組和≥60歲組人群中CRAE和AVR與baPWV均呈負線性相關，CRAE和AVR每增加1單位，baPWV分別減小0.01、0.02、1.99和5.58m/s(表4)。

2.4影響baPWV的多因素Logistic回歸分析影響baPWV的多因素Logistic回歸分析結果顯示：在總人群中，CRAE每增加1μm，發(fā)生動脈硬化的風險減小，其OR值(95%CI)為0.99(0.98～0.99)(表5)。在45～59歲和≥60歲人群中，CRAE每增加1μm，發(fā)生動脈硬化的風險均減小，其OR值(95%CI)分別為0.99(0.98～0.99)和0.98(0.97～0.99)(表6)。

2.5敏感性分析為了排除服用降脂藥對結果的影響，我們除外服用降脂藥人群重復進行多元線性回歸分析，校正了年齡、性別等混雜因素后，結果顯示：在總人群中，CRAE和AVR均與baPWV呈負線性相關，CRAE和AVR每增加1單位，baPWV分別減小0.01和2.99m/s。在45～59歲和≥60歲人群中CRAE和AVR與baPWV均呈負線性相關，CRAE和AVR每增加1單位，baPWV分別減小0.01、0.20、2.39和5.61m/s。我們除外服用降脂藥人群89例，重復進行多因素Logistic回歸分析，校正了年齡、性別等混雜因素后，結果顯示：在總人群中，CRAE每增加1μm，發(fā)生動脈硬化的風險減小，其OR值(95%CI)為0.99(0.98～0.99)。在45～59歲和≥60歲人群中，CRAE每增加1μm，發(fā)生動脈硬化的風險均減小，其OR值(95%CI)分別為0.99(0.98～0.99)和0.98(0.97～0.99)，與之前統(tǒng)計結果基本一致。

表1 觀察對象的基線資料表

組別例數(shù)年齡( x±s,歲)男性(例,%)CRAE( x±s,μm)AVR( x±s)BMI( x±s,kg/m2)18～44歲15942.90±1.3869(43.40)183.18±22.650.64±0.0824.92±3.3445～59歲216351.44±4.59a992(45.90)176.63±22.92a0.62±0.09a24.95±3.12≥60歲96369.52±6.96a,c501(52.00)e167.07±26.29a,c0.61±0.09a,c25.03±3.35χ2/F4401.255.678.329.340.21P<0.0010.040<0.001<0.0010.815組別例數(shù)SBP( x±s,mmHg)DBP( x±s,mmHg)HR( x±s,次/min)FBG( x±s,mmol/L)TC( x±s,mmol/L)18～44歲159120.95±14.7680.52±13.8972.87±11.235.14±0.724.79±0.8245～59歲2163125.63±17.09a82.60±11.7973.75±9.515.58±1.50a5.19±1.77a≥60歲963139.97±20.07a,c83.35±11.0974.02±10.42c6.15±2.04a,c5.32±1.07χ2/F226.524.233.9237.856.31P<0.0010.5070.020<0.0010.002組別例數(shù)LDL-C( x±s,mmol/L)HDL-C( x±s,mmol/L)baPWV( x±s,m/s)飲酒(例,%)吸煙(例,%)18～44歲1592.26±0.711.52±0.9813.16±1.9934(21.40)34(21.40)45～59歲21632.52±1.191.43±0.46a14.29±2.74a511(23.60)539(24.90)≥60歲9632.63±1.221.40±0.4118.19±4.09a,c166(17.20)e183(19.00)e χ2/F6.184.58546.111.361.18P0.1200.010<0.0010.0010.001組別例數(shù)服降壓藥物(例,%)服降糖藥物(例,%)服降脂藥物(例,%)18～44歲1599(5.70)2(1.30)2(1.30)45～59歲2163230(10.60)77(3.60)43(2.01)≥60歲963177(18.40)e68(7.10)e44(4.60) χ2/F31.467.490.12P<0.001<0.0010.827

注：CRAE：視網(wǎng)膜中央動脈直徑；AVR：視網(wǎng)膜動靜脈直徑比值；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；HR：心率；BMI:體質(zhì)量指數(shù)；FBG：空腹血糖；TC:總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；baPWV：臂踝動脈脈搏波傳導速度。aP<0.05vs18～44歲；cP<0.05vs45～59歲；eP<0.0167vs45～59歲。

變量組別例數(shù)非動脈硬化人群(1043例)動脈硬化人群(2242例)總人群(3285例)CRAE(μm)18～44歲159186.46±21.22175.81±24.22183.18±22.6545～59歲2163180.12±22.59a172.65±22.66a176.63±22.92a≥60歲963176.84±22.68a,c165.79±26.48a,c167.07±26.29a,cF5.4819.768.32P<0.010.01<0.01AVR18～44歲1590.66±0.080.62±0.090.64±0.0845～59歲21630.63±0.08a0.61±0.09a0.62±0.09a≥60歲9630.62±0.08a,c0.60±0.09a,c0.61±0.09a,cF3.780.039.34P<0.01<0.01<0.01

注：CRAE：視網(wǎng)膜中央動脈直徑；AVR：視網(wǎng)膜動靜脈直徑比值。aP<0.05vs同變量18～44歲；cP<0.05vs同變量45～59歲。

3討論

我們的研究發(fā)現(xiàn)無論是非動脈硬化人群還是動脈硬化人群，CRAE和AVR隨著年齡的增加而減小，且同一年齡組內(nèi)動脈硬化人群的CRAE和AVR低于非動脈硬化人群，這說明視網(wǎng)膜血管直徑減小存在于人體生理衰老過程中，動脈硬化加速了其發(fā)展進程。

表3 視網(wǎng)膜血管直徑影響baPWV的多元線性回歸分析(enter法)

變量βSE標準化βtPCRAE-0.010.02-0.93-6.04<0.01年齡(+5歲)0.750.030.4024.38<0.01性別0.330.130.053.190.01HR0.050.010.138.64<0.01SBP0.050.010.2815.99<0.01FBG0.220.030.116.98<0.01AVR-2.710.57-0.07-4.75<0.01年齡(+5歲)0.760.030.4124.84<0.01性別0.350.100.053.350.01HR0.050.010.138.66<0.01SBP0.050.010.2916.38<0.01FBG0.220.030.116.95<0.01

注：分別以CRAE和AVR為自變量，以baPWV為因變量，校正了年齡、性別(女性賦值為1，男性賦值為2)、BMI、HR、SBP、DBP、FBG、TC、HDL-C、LDL-C、吸煙、飲酒等；CRAE決定系數(shù)R2=0.45；AVR決定系數(shù)R2=0.45。年齡(+5歲)是將年齡除以5后帶入模型中進行分析，以5歲為一個年齡跨度進行分析所得。

表4 不同年齡組CRAE影響baPWV的線性回歸分析(enter法)

分組變量βSE標準化βtP18～44歲性別1.200.320.293.75<0.01HR0.050.010.263.42<0.01SBP0.050.010.404.95<0.0145～59歲CRAE-0.010.01-0.09-4.26<0.01AVR-1.990.60-0.07-3.31<0.01年齡(+5歲)0.550.060.199.21<0.01性別0.550.110.105.01<0.01HR0.040.010.146.77<0.01SBP0.050.010.3214.62<0.01FBG0.240.040.136.49<0.01≥60歲CRAE-0.020.01-0.14-4.31<0.01AVR-5.581.40-0.13-4.01<0.01年齡(+5歲)1.210.110.3911.50<0.01性別0.550.260.072.150.03HR0.060.010.154.62<0.01SBP0.060.010.296.53<0.01FBG0.220.060.123.56<0.01

注：以baPWV為因變量，以CRAE為自變量，校正了年齡、性別(女性賦值為1，男性賦值為2)、BMI、HR、SBP、DBP、FBG、TC、HDL-C、LDL-C、吸煙、飲酒等。年齡(+5歲)是將年齡除以5后帶入模型中進行分析，以5歲為一個年齡跨度進行分析所得。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，在45～59歲和≥60歲人群中，CRAE和AVR均與baPWV呈負線性相關，CRAE和AVR每增加1單位，baPWV分別減小0.01、0.02、1.99和5.58m/s，而在18～44歲中無明顯相關性，我們的結果與K?chli等[7]和Triantafyllou等[9]的研究結論不同，他們研究發(fā)現(xiàn)在青年人群中，CRAE和AVR均與baPWV呈負相關，而在中老年人群中，cfPWV與CRAE呈負相關，但未發(fā)現(xiàn)cfPWV與AVR之間有統(tǒng)計學意義。但我們的結果與Kyoko等[3]和García-Ortiz等[8]的研究結果類似，他們的研究發(fā)現(xiàn)CRAE和AVR與baPWV呈負相關，尤其是在中年人群中。另外，我們的研究還發(fā)現(xiàn)≥60歲CRAE和AVR與baPWV的相關性最強，45～59歲次之，而在18～44歲人群中這種相關性消失，這可能是因為隨著年齡的增加，影響baPWV的其他危險因素也會增加，動脈硬化的情況也隨之加重，而觀察視網(wǎng)膜血管直徑是評估全身微血管結構和功能的一個全新視角[16-18]。

表5 影響baPWV的多因素Logistic回歸分析

變量BSEWaldPOR95%CICRAE-0.010.0213.08<0.010.990.98～0.99年齡(+5歲)0.530.04211.88<0.011.711.59～1.83性別0.290.176.200.011.331.06～1.67HR0.040.0140.14<0.011.041.02～1.05SBP0.050.01170.51<0.011.051.04～1.06FBG0.260.0435.17<0.011.301.19～1.41飲酒0.270.134.310.041.311.02～1.70

注：以CRAE為自變量，baPWV(baPWV<14.00m/s賦值為1，baPWV≥14.00m/s賦值為2)為因變量，校正了年齡、性別(女性賦值為1，男性賦值為1)、BMI、HR、SBP、DBP、FBG、TC、HDL-C、LDL-C、吸煙、飲酒等。年齡(+5歲)是將年齡除以5后帶入模型中進行分析，以5歲為一個年齡跨度進行分析所得。

校正其他混雜因素后，在45～59歲和≥60歲人群中，CRAE每增加1個單位，發(fā)生動脈硬化的風險均減小，其OR值(95%CI)分別為0.99(0.98～0.99)和0.98(0.97～0.99)，說明在不同年齡組中，CRAE增加是動脈硬化發(fā)生的保護因素。另外，我們的研究還發(fā)現(xiàn)在45～59歲中，CRAE每增加1個單位，動脈硬化的發(fā)生風險降低0.99倍，而在年齡≥60歲人群中，其風險降低0.98倍，這提示CRAE減小的青年人可能比老年人發(fā)生動脈硬化的風險更大。年齡依賴性關聯(lián)的一個合理的原因可能是與年齡相關的CRAE和動脈硬化變化的差異，也就是說，CRAE的減小更有可能發(fā)生在較小的年齡，而動脈硬化的增加主要發(fā)生在年齡較大的觀察者[3]。

我們在研究中帶入心腦血管因素行多因素分析發(fā)現(xiàn)，CRAE、年齡、性別、HR、SBP、FBG和飲酒與動脈硬化關系亦有統(tǒng)計學意義，這與既往研究大致相同[8]。我們將年齡進一步分層發(fā)現(xiàn)，在≥60歲人群中，年齡比HR、SBP和FBG能夠更好地解釋動脈硬化的發(fā)生相關，其中，年齡與SBP是目前國內(nèi)外研究影響baPWV比較確定的因素，Park等[19]研究發(fā)現(xiàn)HR的增加與baPWV增加呈正相關。

敏感性分析發(fā)現(xiàn)在排除服用降脂藥人群后，重復進行多元線性回歸分析后發(fā)現(xiàn)，在不同年齡組，CRAE和AVR對baWPV的影響增加，說明降脂藥能夠降低CRAE和AVR減小致動脈硬化的作用。而在重復進行多因素Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，在不同年齡組，CRAE對baPWV影響的OR值未發(fā)生明顯變化，這可能是因為服用降脂藥物的人群過少，僅占總人群的2.70%，排除服用降脂藥物后CRAE對baPWV其影響并未發(fā)生顯著改變。

近年來，部分臨床研究表明視網(wǎng)膜血管直徑的改變與動脈硬化的發(fā)生相關聯(lián)[9, 20-21]，但聯(lián)系二者的原因較為復雜。首先，微循環(huán)障礙會導致大血管結構和功能障礙，并降低其彈性[22]；其次，微血管損傷引起的外周阻力增加可能是平均動脈血壓升高的原因，這反而又促進了大動脈硬化的增加[23]；最后，小動脈或微動脈結構及血流速度變化會影響大動脈的功能[24]，大中動脈粥樣硬化能導致小動脈獲得搏動指數(shù)較高的血流而致其受損[25]，二者相互作用，促進動脈硬化過程的進展。

表6 不同年齡組人群影響baPWV的多因素Logistic回歸分析

分組變量BSEWaldPOR95%CI18～44歲性別1.300.584.980.033.651.17～11.39DBP0.090.0311.88<0.011.101.04～1.1745～59歲CRAE-0.010.039.58<0.010.990.98～0.99年齡(+5歲)0.530.0669.69<0.011.691.49～1.92性別0.470.1117.19<0.011.611.28～2.01HR0.040.0132.61<0.011.041.02～1.05SBP0.050.01135.88<0.011.051.04～1.06FBG0.260.0530.08<0.011.301.18`1.43≥60歲CRAE-0.010.015.490.020.980.97～0.99年齡(+5歲)0.830.1529.41<0.012.291.69～3.09HR0.030.024.240.041.031.01～1.06SBP0.040.0123.72<0.011.041.02～1.06FBG0.310.125.990.011.361.06～1.73

注：以CRAE為自變量，baPWV(baPWV<14.00m/s賦值為1，baPWV≥14.00m/s賦值為2)為因變量，校正了年齡、性別(女性賦值為1，男性賦值為2)、BMI、HR、SBP、DBP、FBG、TC、HDL-C、LDL-C、吸煙、飲酒等。年齡(+5歲)是將年齡除以5后帶入模型中進行分析，以5歲為一個年齡跨度進行分析所得。

本研究的意義在于：我們的研究發(fā)現(xiàn)CRAE對45～59歲和≥60歲人群的baPWV均有影響，故應定期常規(guī)行眼底檢查，使視網(wǎng)膜血管直徑保持在較穩(wěn)定水平，以減少亞臨床動脈硬化的發(fā)生進展。而且，我們發(fā)現(xiàn)影響動脈硬化的因素除了年齡、視網(wǎng)膜血管直徑外，還包括性別、HR、SBP、FBG、飲酒等因素，所以在日常生活中我們可以通過戒酒、降低血糖血脂、控制心率、除了服用他汀類等降脂藥外，還應服用抗高血壓藥物，以減少殘存風險。盡管視網(wǎng)膜血管直徑與末梢器官損傷有著獨立的聯(lián)系[26]，但Kumagai 等[27]報道，與CRAE主要相關的因素是血壓，而且，歐洲高血壓協(xié)會推薦高血壓患者采取降壓藥物治療的另一個重要目標是改善動脈硬化程度，強調(diào)降低PWV值和降低血壓同等重要，降低PWV意味著血管壁和組織得到改善，是降壓治療的一個關鍵[28]，因此baPWV的監(jiān)測對評價高血壓患者的動脈功能，進行有效干預及治療過程的監(jiān)測、預后的評估等具有重要的臨床價值。

雖然我們的研究發(fā)現(xiàn)了在45～59歲和≥60歲人群中CRAE和baPWV呈負線性相關，也就是說CRAE減小是baPWV升高的危險因素，但是本研究存在一定的局限性：(1)沒有采用動脈硬化的金標準cfPWV進行檢測，但baPWV不僅與cfPWV相關性好，美國心臟協(xié)會也將其列入對動脈硬化評估的推薦標準[22]。(2)雖然發(fā)現(xiàn)了視網(wǎng)膜血管直徑與baPWV存在關聯(lián)，但是不能確定兩者之間的因果關系。(3)未能明確視網(wǎng)膜血管直徑與baPWV之間的機制。(4)我們的研究存在年齡組人群分布比例不均衡，18～44歲人群僅有159例，可能對研究結果有所影響。