調(diào)肝理腎解毒湯治療乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移臨床研究*

沈 新，馬佳佳，徐 陽，張 毅，施 ?！?/p>

1.濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院普通外科(濟(jì)南250031)；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科(西安 710032)；3.西安市第三醫(yī)院普外科(西安 710018)

乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤，近年來發(fā)病率持續(xù)上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)每年約有130萬人確診為乳腺癌[1]，骨骼是乳腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位。研究報(bào)道，癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移之后會(huì)破壞骨的微環(huán)境，最終造成患者患上骨痛、骨質(zhì)疏松、高鈣血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥[2]，具有很高的發(fā)病率和死亡率，90%的骨轉(zhuǎn)移患者會(huì)經(jīng)歷強(qiáng)烈骨痛，降低患者的生活質(zhì)量[3]?，F(xiàn)今，針對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的西醫(yī)藥物治療主要是利用雙膦酸鹽[4]及其衍生物進(jìn)行，毒副作用較大，遠(yuǎn)期療效欠佳，所以，發(fā)展中醫(yī)藥治療乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移越來越被重視。中醫(yī)學(xué)把乳腺癌骨轉(zhuǎn)移屬歸類于“骨痹”，腎虛為本，“痰、疾”為標(biāo)，患者因久病致氣血、肝腎虧虛，而骨不生、不強(qiáng)、不堅(jiān)。乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移患者多為肝腎陰虛證，應(yīng)以滋肝補(bǔ)腎、養(yǎng)陰益精為主治療。本研究討論了自擬調(diào)肝理腎解毒湯對(duì)治療乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年6月至2018年6月醫(yī)院收治的110例乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各55例。觀察組中，年齡27～62歲，平均(42.16±3.13)歲；轉(zhuǎn)移灶部位：骨盆7例，腰椎19例，肩胛骨10例，胸椎9例，胸骨10例；術(shù)前乳腺癌分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期36例，Ⅲ期11例；病理類型：非浸潤(rùn)性18例，浸潤(rùn)性30例，其他癌7例。對(duì)照組中，年齡29～66歲，平均(44.58±4.23)歲；轉(zhuǎn)移灶部位：骨盆6例，腰椎20例，肩胛骨13例，胸椎8例，胸骨8例；術(shù)前乳腺癌分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期38例，Ⅲ期13例；病理類型：非浸潤(rùn)性15例，浸潤(rùn)性31例，其他癌9例。一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)：參照《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[5]，由病理學(xué)診斷的乳腺癌患者，經(jīng)ECT、PET-CT、全身骨掃描、MRI、病理活檢確診為骨轉(zhuǎn)移患者；中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]和《中醫(yī)虛癥辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》[7]，辨證為肝腎陰虛證，主證：局部隱性漲痛，疼痛間歇，局部皮色暗紅，腰膝酸軟；兼證：失眠盜汗，形體消痩，失眠盜汗，煩熱，面色少華，脅痛；舌脈：舌紅絳，少苦，脈弦細(xì)或細(xì)數(shù)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)明確診為乳腺癌；②原發(fā)病灶均進(jìn)行全乳根治術(shù)；③術(shù)后經(jīng)ECT、PET-CT、全身骨掃描、MRI、病理活檢確診為術(shù)后骨轉(zhuǎn)移患者；④年齡27～66歲，患者均為女性；⑤重要臟器如心、腦等無嚴(yán)重?fù)p害；⑥經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②患有其他惡性腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移者；③有智力或精神障礙者，不能判斷自身癥狀者；④妊娠/哺乳期婦女；⑤入組前已接受抗骨轉(zhuǎn)移治療者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)藥物嚴(yán)重過敏者退出研究；②未按規(guī)定用藥或臨床資料收集不全；③發(fā)生特殊生理變化或并發(fā)癥，應(yīng)采取其他治療方案。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：采用唑來膦酸(注冊(cè)證號(hào)：H20070127)4 mg加入250 ml葡萄糖注射液中進(jìn)行靜脈滴注，28 d/次，共四次。

2.2 觀察組：在采用唑來膦酸治療的基礎(chǔ)上，加用自擬調(diào)肝理腎解毒湯治療，方劑組成：白花蛇舌草、白芍、杜仲、白術(shù)、黨參各15 g，狗脊、蒺藜各10 g，柴胡、枳殼、香附、茯苓各6 g，炙甘草5 g。加減：納差者加炒谷和麥芽各15 g；食欲不振者加山楂和麥芽各10 g；腎虛久病者加黃芪、麻風(fēng)和當(dāng)歸各10 g；脅痛者加延胡索15 g，青皮10 g。 1 d1劑，煎水前常溫純凈水400 ml浸泡30 min，煮沸15 min，煎3遍去滓混合，取汁180 ml～260 ml，分早晚2次分服120 ml。一個(gè)療程為兩個(gè)月，兩個(gè)療程評(píng)價(jià)療效。

3 觀察指標(biāo) ①治療有效率。采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)從CR、PR、SD及PD角度對(duì)兩組患者療效率進(jìn)行評(píng)估；②兩組治療前后中醫(yī)癥候評(píng)分。分別從疼痛、腰膝酸軟、煩熱、失眠、消瘦五種癥狀積分對(duì)比。參照中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)將癥狀分為輕度、中度和重度，對(duì)應(yīng)1、2和3分來評(píng)價(jià)中醫(yī)證候的變化情況；③兩組治療后骨痛緩解率比較。治療結(jié)束后，按照通用的VRS標(biāo)準(zhǔn)，用0～Ⅲ級(jí)來評(píng)價(jià)疼痛程度；④兩組治療前后骨鈣素(N-MID)、人總I型前膠原氨基端延長(zhǎng)肽(TP1NP)及β膠聯(lián)降解產(chǎn)物(β-CTx)水平變化。清晨空腹，于靜脈注射99mTc-MDP前抽取靜脈血2～3 ml，立即分離，-20℃冰凍保存。血清N-MID、TP1NP和β-CTx水平檢測(cè)采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法(ECLA)，儀器為羅氏公司Cobas8000型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及相關(guān)配套試劑，定期標(biāo)定常規(guī)質(zhì)控在控；⑤兩組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分。對(duì)兩組患者從心理和生理狀態(tài)、周圍環(huán)境、獨(dú)立能力、社會(huì)關(guān)系角度評(píng)估患者的生活質(zhì)量，量表覆蓋5個(gè)領(lǐng)域，共計(jì)100個(gè)問題，量表信度0.4169，內(nèi)容效度>0.8，分值越高，生活質(zhì)量越高。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 按照WTO提出的骨轉(zhuǎn)移近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行。①完全緩解(CR)：溶骨性病灶消失，至少持續(xù)4周以上骨掃描無異常。②部分緩解(PR)：溶骨性病灶鈣化、縮小，或成骨性病灶密度減低，至少持續(xù)4周以上。③疾病穩(wěn)定(SD)：未檢測(cè)到病灶變化。④疾病進(jìn)展(PD)：經(jīng)X線、CT、MRI或骨掃描發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶，或原骨轉(zhuǎn)移病灶明顯增大?？傆行?(CR+PR)/總?cè)藬?shù)×100%。

結(jié) 果

1 兩組患者脫落情況 本組110例患者中，共107例完成實(shí)驗(yàn)，其中觀察組54例完成實(shí)驗(yàn)，對(duì)照組53例完成實(shí)驗(yàn)。對(duì)照組中2例患者在使用唑來膦酸時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱，體溫在37.5℃～39℃之間，伴有肌肉酸痛等不適，給予解熱鎮(zhèn)痛類藥物后未緩解，不宜繼續(xù)本研究用藥方案治療；觀察組中有1例患者未按照規(guī)定用藥，臨床數(shù)據(jù)收集不全。

2 兩組患者近期療效比較 見表1。療程結(jié)束后，觀察組治療總有效率66.67%高于對(duì)照組47.17%(P<0.05)。

表1 兩組患者近期療效比較[例(%)]

3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候評(píng)分 見表2。兩組在治療前后疼痛、腰膝酸軟、煩熱、失眠、消瘦五種癥狀評(píng)分均低于治療前(P<0.05)。治療后兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候評(píng)分(分)

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P>0.05

4 兩組患者治療后骨痛緩解率 見表3。治療后觀察組骨痛緩解率72.22%高于對(duì)照組的52.83%(P<0.05)。

5 兩組患者治療前后N-MID、TP1NP及β-CTx水平變化測(cè)定 見表4。兩組治療后N-MID、TP1NP及β-CTx水平低于治療前(P<0.05)；觀察組治療后N-MID、TP1NP及β-CTx水平低于對(duì)照組(P<0.05)。

6 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分 見表5。兩組治療后生活質(zhì)量評(píng)分均高于治療前(P<0.05)；觀察組治療后生活質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組患者治療后骨痛緩解情況[例(%)]

表4 兩組患者治療前后N-MID、TP1NP及β-CTx水平變化測(cè)定(ng/ml)

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

表5 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分(分)

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

討 論

目前，臨床上對(duì)于乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移的治療圍繞緩解患者疼痛并改善其生活質(zhì)量。西醫(yī)治療一般涵蓋：放射性核素治療，可以緩解適用于放、化療后不能緩解的疼痛；手術(shù)治療和藥物治療，能夠預(yù)防和治療病理性骨折[9-10]。但大量的臨床資料證明，西醫(yī)治療對(duì)人體的副作用較大，遠(yuǎn)期療效欠佳，所以中醫(yī)學(xué)治療乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移得到更多的重視。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移屬于“骨痹”，其病位在經(jīng)筋骨路，腎虛為本，“痰、疾”為標(biāo)，患者因久病致氣血、肝腎虧虛，而骨不生、不強(qiáng)、不堅(jiān)，痰疾邪毒易乘虛侵襲并留滯于經(jīng)筋骨路，膠著不去，致脈絡(luò)不通，故發(fā)為骨痛。據(jù)統(tǒng)計(jì)，乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移患者多為肝腎陰虛證，臨床應(yīng)以滋肝補(bǔ)腎、養(yǎng)陰益精為主治療。

對(duì)乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移肝腎陰虛證病機(jī)，筆者根據(jù)長(zhǎng)期臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合中醫(yī)理論，自擬調(diào)肝理腎解毒湯治療乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移。柴胡兼具疏肝理氣、疏邪透表；杜仲補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨；枳殼和香附理氣解郁、通滯消脹；白花蛇舌草解毒清熱、活血化瘀；白芍可以疏肝止痛、斂陰止汗；茯苓利水、健脾；炒白術(shù)、黨參和炙甘草主益氣健脾；狗脊補(bǔ)肝腎；蒺藜平肝解郁。諸藥共奏疏肝養(yǎng)腎、益氣養(yǎng)陰?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，香附可抗炎、保肝利膽。柴胡主要含戊酸、山柰酚、山柰苷、槲皮素等成分，具有抗菌、抗炎、抗腫瘤的作用[11]。杜仲兼具利尿、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用，可增強(qiáng)抵抗力。枳殼有抗休克的作用。白花蛇舌草可用于抗癌、抑菌[12]；茯苓主要成分是茯苓聚糖，對(duì)肝損傷有防治作用且抗癌[13]。白術(shù)主要含有揮發(fā)油，有保肝、抗菌、抗氧化、抗凝血、鎮(zhèn)靜等作用[14]。白芍、黨參和炙甘草可以補(bǔ)血保肝、抗腫瘤[15]。蒺藜可以抗心肌缺血，延緩衰老。

本次研究結(jié)果表明，觀察組治療有效率66.67%高于對(duì)照組47.17%，與程旭鋒等[16]研究結(jié)果相同，說明自擬調(diào)肝理腎解毒湯聯(lián)合西藥治療乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移有增效作用。治療后觀察組骨痛緩解率72.22%高于對(duì)照組的52.83%，與黃海福[17]研究結(jié)果相同，證明自擬調(diào)肝理腎解毒湯中白花蛇舌草、白芍等成分可有效緩解骨痛。N-MID是反映骨生成的特異度指標(biāo)；TP1NP是一項(xiàng)骨形成標(biāo)志物；β-CTx是反應(yīng)骨轉(zhuǎn)移或骨吸收的特異度指標(biāo)，三者水平與骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量呈正相關(guān)[18]。觀察組治療后N-MID、TP1NP及β-CTx水平低于對(duì)照組，說明治療后觀察組的骨代謝指標(biāo)改善情況優(yōu)于對(duì)照組，認(rèn)為與自擬調(diào)肝理腎解毒湯中柴胡、狗脊等藥物強(qiáng)筋健骨的療效密切相關(guān)。治療后觀察組生活質(zhì)量評(píng)分顯著高于對(duì)照組，與岳偉等[19]研究結(jié)果相同。

綜上所述，采用自擬調(diào)肝理腎解毒湯治療乳腺癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移患者，有助于提高療效和骨痛緩解率，改善骨代謝指標(biāo)，提升患者生活質(zhì)量，療效明顯。