某院2012年—2018年低及極低出生體重新生兒罹患壞死性小腸結(jié)腸炎的危險因素分析

劉焱釵

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎 （necrotizing enterocolitis，NEC）是低出生體重兒 （low birth weight infants，LBWI）、 極低出生體重兒 （very low birth weight infants，VLBWI）（體重＜2500 g） 常見的胃腸道嚴(yán)重疾病，也是需要進(jìn)行手術(shù)的新生兒死亡的主要原因之一，并且在過去十年中，NEC的發(fā)病率沒有明顯下降［1-3］。研究發(fā)現(xiàn)NEC的病因是多因素和復(fù)雜的，目前該病的發(fā)病機(jī)制仍然難以確定，處于爭論之中［4-6］。福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院兒科自從2010年成立NICU以來對NEC的治療逐步規(guī)范，該研究通過回顧性分析2012年1月—2018年12月筆者所在醫(yī)院NICU收治LBWI、VLBWI發(fā)生NEC的各種影響因素，摸索NEC潛在的可預(yù)防的風(fēng)險因素，探討如何能有效地降低NICU中LBWI、VLBWI的NEC地發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2012年1月—2018年12月年筆者所在醫(yī)院NICU收治2291例LBWI、VLBWI臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

1.2 NEC診斷標(biāo)準(zhǔn)和分組情況參考 《實(shí)用新生兒學(xué)（第四版）》［7］，根據(jù)臨床、影像學(xué)的證據(jù)，診斷NEC均符合修正Bell標(biāo)準(zhǔn)，定義為NEC組，共95例患兒；將其余2196例新生兒定義為非NEC組，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

在多因素Logistic回歸分析時，NEC和非NEC分組是按照同期入院相近胎齡和相近體重按1∶1配對的各95例患兒（體重相差在50 g內(nèi)，胎齡相差在1 W內(nèi)）。

1.3臨床指標(biāo)收集NEC組和非NEC組均收集完整患兒及產(chǎn)婦的臨床資料，包括（1）患兒資料：性別，體重，胎齡，是否患有肺炎、呼吸窘迫綜合征（RDS）、動脈導(dǎo)管未閉（PDA），是否使用布洛芬治療PDA 。NEC組資料均為NEC發(fā)病前資料。（2）產(chǎn)婦資料：母親年齡，分娩方式，產(chǎn)前是否使用抗生素，如果在分娩前連續(xù)兩天產(chǎn)婦應(yīng)用抗生素，則視為已給予產(chǎn)前抗生素。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析運(yùn)用SPSS 19.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2291例患兒及產(chǎn)婦統(tǒng)計(jì)分析方法：對于患兒的體重，胎齡，母親年齡這些計(jì)量資料均使用（x±s）來表示，運(yùn)用t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)。其他計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素統(tǒng)計(jì)分析運(yùn)用多變量Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 LBWI、VLBWI中NEC發(fā)生率2291例LBWI和 VLBWI，其中 95例（4.1%）符合 NEC標(biāo)準(zhǔn)，2196例無NEC。每年的LBWI、VLBWI中發(fā)生NEC的病例數(shù)和所占的百分比為：2012年9例 （3.4%），2013年 11例（3.6%），2014年 13例（3.6%），2015年 15例 （4.9%），2016年 14例 （3.9%），2017年 15 例（4.1%），2018 年 18 例（5.6%）。7 年來 LBWI、VLBWI中NEC發(fā)生率不但沒有下降，甚至還有輕度增加。

2.2單因素統(tǒng)計(jì)分析2291例患兒及產(chǎn)婦臨床資料兩組患兒的臨床資料統(tǒng)計(jì)顯示（表1）：患兒體重，胎齡，確診NEC前診斷為肺炎、RDS、PDA，以及是否使用布洛芬治療PDA，這些臨床因素方面NEC組 和非 NEC組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中患兒體重和胎齡與NEC發(fā)病呈反比關(guān)系，即NEC組患兒體重和胎齡明顯低于非NEC組。另外患兒在發(fā)生NEC前診斷為肺炎、RDS、PDA，以及使用布洛芬治療PDA后發(fā)生NEC的概率明顯增加。

對2291例產(chǎn)婦的圍產(chǎn)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析顯示（表2）：在NEC組產(chǎn)婦在產(chǎn)前使用抗生素比率明顯高于非NEC組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同時統(tǒng)計(jì)顯示產(chǎn)婦的年齡和是否剖宮產(chǎn)與新生兒是否發(fā)生NEC沒有相關(guān)性。

2.3多因素Logistic回歸分析NEC獨(dú)立危險因素（NEC與無NEC組1∶1匹配） 對2291例患兒及產(chǎn)婦臨床資料統(tǒng)計(jì)分析完成后，針對有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床指標(biāo)進(jìn)行多變量Logistic回歸分析，分析LBWI、VLBWI發(fā)生NEC的獨(dú)立危險因素?！秲嚎茖W(xué)（第九版）》已提示胎齡和體重是NEC發(fā)生的重要影響因素［8］，該研究去除胎齡和體重影響，研究誘發(fā)NEC獨(dú)立高危因素。所以在進(jìn)行NEC與無NEC組1∶1匹配時，按照每一位NEC患兒匹配一位同期入院的，相近體重和相近胎齡非NEC患兒進(jìn)行Logistic回歸分析，體重相差在50 g內(nèi)，胎齡相差在1 W內(nèi)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表3：RDS，肺炎，PDA是LBWI、VLBWI發(fā)生NEC的獨(dú)立危險因素。

表1 兩組LBWI、VLBWI臨床資料

表2 兩組產(chǎn)婦圍產(chǎn)資料

表3 多變量Logistic回歸分析NEC危險因素（1∶1匹配）

3 討論

該研究選擇7年所有LBWI、VLBWI（2291例）作為研究基數(shù)，通過統(tǒng)計(jì)這7年LBWI、VLBWI的NEC發(fā)生率，可以看出雖然這些年醫(yī)療水平逐步提高，NICU醫(yī)護(hù)人員對NEC重視度增加，但是NEC的發(fā)病率沒有明顯下降，反而輕度增加。國外研究也發(fā)現(xiàn) 10 年來 NEC 的發(fā)病率沒有明顯下降［1，3］，這是值得思考的地方，可能是隨著醫(yī)療水平的提高更多的LBWI、VLBWI得以存活，而該研究統(tǒng)計(jì)顯示，低胎齡和低出生體重是NEC發(fā)生的重要影響因素，這也許是造成多年來NEC發(fā)病率一直居高不下的重要原因。該結(jié)果也和許多的回顧調(diào)查研究結(jié)果一致，認(rèn)為低胎齡和低出生體重是NEC發(fā)生的影響因素［9，10］，即胎齡越小、出生體重越低，NEC 發(fā)生率越高。同時《兒科學(xué)（第九版）》也提示胎齡小、出生體重低新生兒胃腸道系統(tǒng)發(fā)育不完善，黏膜屏障不成熟，極易在外界因素的影響下誘發(fā)NEC［8］。

在多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)感染與NEC的發(fā)生具有密切的相關(guān)性，Gagliardi等［11］對 2035 名 VLBWI的壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)病率和非營養(yǎng)危險因素進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性膿血癥是發(fā)生NEC危險因素。陳超等［12］也提出敗血癥以及感染性休克是新生兒發(fā)生NEC危險因素。筆者統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)肺炎是LBWI、VLBWI發(fā)生NEC的獨(dú)立危險因素也和以上研究者的觀點(diǎn)一致。感染在NEC發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，Emami等［13］通過回顧并綜合相關(guān)文獻(xiàn)后，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒由于腸上皮屏障和腸黏膜免疫系統(tǒng)的不成熟，易受感染或感染后炎癥反應(yīng)失調(diào)影響，破壞腸道微生物生態(tài)，損傷小腸黏膜上皮細(xì)胞，從而誘發(fā)NEC。因此如何維護(hù)LBWI、VLBWI腸道微生物生態(tài)，健全腸黏膜免疫系統(tǒng)是預(yù)防NEC的關(guān)鍵，許多國內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)：運(yùn)用益生菌療法在維持胃腸道上皮黏膜屏障，進(jìn)而預(yù)防LBWI、VLBWI發(fā)生NEC方面具積極的效果［14-16］。

2291例產(chǎn)婦統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)前24 h內(nèi)使用抗生素后，LBWI、VLBWI發(fā)生NEC的概率明顯升高，通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)針對新生兒早期使用抗生素會破壞新生兒的腸道菌群結(jié)構(gòu)，從而增加新生兒NEC 發(fā)病的可能性［17，18］。 Cotten 等［17］在對 5693 名極低出生體重兒研究中發(fā)現(xiàn)，出生后前3 d開始僅憑經(jīng)驗(yàn)性的使用抗生素極可能會增加NEC發(fā)病甚至死亡的風(fēng)險。Esaiassen等［18］通過系統(tǒng)回顧和薈萃分析得出，新生兒早期使用抗生素增加了新生兒NEC發(fā)病的風(fēng)險。鄒志慧等［18］研究發(fā)現(xiàn)，母親在產(chǎn)前使用抗生素同新生兒早期接受抗生素一樣，影響了腸道菌群的正常建立。所以產(chǎn)婦在產(chǎn)前使用抗生素和新生兒早期使用抗生素一樣，通過影響了腸道早期菌群的定植，從而大大增加了NEC發(fā)病概率。

同時該研究發(fā)現(xiàn) RDS、PDA是 LBWI、VLBWI發(fā)生NEC的獨(dú)立高危因素。這個觀點(diǎn)也和先前報道一致，Luiq等［20］認(rèn)為 RDS是與 NEC相關(guān)的一個重要危險因素，Gagliardi等［21］研究發(fā)現(xiàn) PDA 與NEC相關(guān)的顯著獨(dú)立危險因素。推測RDS和PDA均會造成新生兒出現(xiàn)低氧血癥，這時機(jī)體首先保護(hù)心、腦等重要器官供氧，胃腸道則在缺氧時首先受累，可增加NEC的發(fā)生概率。

此外，該研究也發(fā)現(xiàn)用布洛芬治療PDA后發(fā)生NEC的概率明顯增加。原因可能是布洛芬作為非甾體類消炎藥會引起較強(qiáng)烈的胃腸道反應(yīng)，從而誘發(fā)NEC。類似的藥物還有吲哚美辛，Sood等［22］研究發(fā)現(xiàn)吲哚美辛?xí)黾釉绠a(chǎn)兒發(fā)生NEC的風(fēng)險。但是針對PDA，現(xiàn)有的藥物治療措施并不多，除了布洛芬和吲哚美辛這些藥物外，其他可供選擇的藥物很少。所以在運(yùn)用布洛芬和吲哚美辛治療PDA時，須密切的觀察患兒的臨床癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)NEC的早期癥狀立即進(jìn)行臨床干預(yù)，爭取做到早發(fā)現(xiàn)早治療。

總之，胎齡早、出生體重低的新生兒，腸黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，胃腸道黏膜屏障完整性缺失，容易受到外界因素影響誘發(fā)NEC。該研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)外界影響因素包括：感染和產(chǎn)前使用抗生素破壞新生兒腸道微生物生態(tài)；RDS，PDA均會造成新生兒低氧血癥；非甾體類消炎藥會引起新生兒較強(qiáng)烈的胃腸道反應(yīng)，在外因和自身多重因素的影響下可能誘發(fā) LBWI、VLBWI發(fā)生 NEC。 這其中肺炎，RDS，PDA是引起LBWI、VLBWI發(fā)生NEC獨(dú)立高危因素。多年來NEC的高死亡率使得NEC成為NICU中影響LBWI、VLBWI存活率的主要問題之一。通過確定與NEC相關(guān)的、可控制的風(fēng)險因素，有助于制定預(yù)防策略，降低LBWI、VLBWI的NEC發(fā)生率，以提高NICU中新生兒存活率。