吉非替尼小分子靶向治療聯(lián)合化療治療晚期肺癌的療效及對腫瘤標(biāo)志物的影響

楊 鵬

（山西省運(yùn)城市中心醫(yī)院，山西 運(yùn)城044000）

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，中國肺癌發(fā)病率已占全球發(fā)病率的40%，成為威脅人們生活質(zhì)量的重要疾病因素［1］。以鉑類藥物為主的化療是肺癌綜合治療體系中的一線方案，而長期臨床實(shí)踐證實(shí)，70%～80%的肺癌患者在疾病發(fā)現(xiàn)時(shí)即為晚期，手術(shù)、化療及局部放射等綜合治療方案的實(shí)施僅可緩解臨床癥狀，短期控制病情進(jìn)展，對生存期的延長作用有限。近年來，隨著臨床醫(yī)學(xué)對肺癌病理機(jī)制研究的不斷深入及分子生物學(xué)靶向治療技術(shù)發(fā)展進(jìn)程的不斷推進(jìn)，分子靶向治療憑借其定位準(zhǔn)確、特異性好、針對性強(qiáng)、毒副反應(yīng)較少等優(yōu)點(diǎn)為肺癌的臨床治療開辟了新的路徑。筆者在常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合吉非替尼小分子靶向治療晚期肺癌35例，取得了良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年1—12月運(yùn)城市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的70例晚期肺癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組35例。對照組男20例，女15例；年齡48～68歲，平均（64.01±6.14）歲；病程3～18個(gè)月，平均（7.25±1.39）個(gè)月；腫瘤類型：腺癌20例，鱗癌10例，腺鱗癌5例；臨床分期：ⅢB期22例，Ⅳ期13例。觀察組男21例，女14例；年齡48～68歲，平均（63.31±6.23）歲；病程3～18個(gè)月，平均（7.35±1.48）個(gè)月；腫瘤類型：腺癌21例，鱗癌9例，腺鱗癌5例；臨床分期：ⅢB期24例，Ⅳ期11例。兩組患者性別、年齡、病程、腫瘤類型、臨床分期等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理檢查確診為晚期原發(fā)性肺癌；符合《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》中關(guān)于肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，有1個(gè)及以上可測量病灶；入院前未行化療治療及靶向治療者；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；體力狀況（PS）評分≥3分；簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 不能配合完成臨床相關(guān)檢查者；對治療藥物不耐受者；不能完成臨床隨訪觀察者。

2 治療方法

2.1 對照組 采用培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療。治療第1日，培美曲塞二鈉（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051288）靜脈滴注治療，劑量為500 mg/m2；治療第2日，順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023460）靜脈滴注治療，劑量為60 mg/m2。21 d為1個(gè)療程，治療4個(gè)療程。

2.2 觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合吉非替尼治療。吉非替尼［齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163465］口服，每日250 mg。21 d為1個(gè)療程，治療4個(gè)療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) ①腫瘤標(biāo)志物：采集兩組患者空腹肘靜脈血5 mL，于恒溫水浴箱中靜置1 h后行離心分離（轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心半徑3 cm，時(shí)間5 min）；后于-20℃環(huán)境下取上層清液保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白（CYFRA21-Ⅰ），檢測試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供，檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書。②生存期限：參照《實(shí)體腫瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》（RECIST）［3］，統(tǒng)計(jì)兩組患者的生存期限，包括疾病無進(jìn)展生存期（PFS）、進(jìn)展后生存期（PPS）、總生存期（OS）。

3.2 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)體腫瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》［3］對腫瘤治療效果進(jìn)行評價(jià)。完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，且消失時(shí)間持續(xù)1個(gè)月以上；部分緩解（PR）：腫瘤最大垂直直徑與最大直徑乘積縮小50%及以上，縮小時(shí)間持續(xù)1個(gè)月以上，且無其他增大病變；穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大垂直直徑與最大直徑乘積縮小小于50%，但增大小于25%，且持續(xù)1個(gè)月以上；進(jìn)展（PD）：腫瘤最大垂直直徑與最大直徑乘積增大達(dá)25%及以上。臨床緩解率為CR率、PR率之和；臨床控制率為CR率、PR率及SD率之和。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 結(jié)果

（1）血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組患者平均VEGF、CEA、CYFRA21-Ⅰ水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者平均VEGF、CEA、CYFRA21-Ⅰ水平均明顯低于治療前（P＜0.05），且觀察組均明顯低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組晚期肺癌患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表1 兩組晚期肺癌患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 VEGF（mg/L） CEA（ng/mL） CYFRA21-Ⅰ（ng/mL觀察組 35 治療前 231.71±72.83 57.83±9.16 24.15±5.02治療后 172.08±57.15△▲40.18±7.04△▲7.44±2.27△▲對照組 35 治療前 236.02±73.12 56.96±8.79 24.36±5.41治療后 200.33±75.28△48.11±7.20△13.72±3.52△

（2）生存期限比較 觀察組平均PFS、OS均高于對照組（P＜0.05），兩組患者平均PPS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組晚期肺癌患者生存期限比較（月，±s）

表2 兩組晚期肺癌患者生存期限比較（月，±s）

注：與對照組比較，▲P＜0.05

組別 例數(shù) PFS PPS OS觀察組 35 6.76±0.41▲3.28±0.35 10.73±1.55▲對照組 35 4.17±0.32 3.18±0.28 7.02±1.04

（3）臨床療效比較 觀察組臨床緩解率、臨床控制率均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組晚期肺癌患者臨床療效比較（例）

4 討論

靶向治療是一種新興的腫瘤治療方案，是針對已經(jīng)明確致癌位點(diǎn)的治療方式，其主要原理是在細(xì)胞分子水平上，藥物進(jìn)入機(jī)體后對致癌位點(diǎn)進(jìn)行特異性選擇、結(jié)合，進(jìn)而抑制腫瘤生長信號傳導(dǎo)通路及腫瘤血管生成，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡而發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床將分子靶向治療稱為“生物導(dǎo)彈”，與傳統(tǒng)放、化療治療手段比較，其主要優(yōu)勢在于：一是定位準(zhǔn)確，不波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，毒副作用少，患者易耐受；二是服用方便，患者在家即可開展治療，不需住院，普及性較強(qiáng)。

本研究采用病例對照研究的方法，對照組行培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予吉非替尼治療。結(jié)果顯示，觀察組臨床緩解率、臨床控制率均高于對照組（P＜0.05），平均PFS、OS均明顯高于對照組（P＜0.05），表明在常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合吉非替尼對提高臨床療效及患者生存期限有重要意義。吉非替尼是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFRTK）抑制劑，是目前臨床治療非小細(xì)胞肺癌的一線靶向特效藥物，在晚期肺癌的臨床治療中其主要作用機(jī)制為：抑制腫瘤血管生成；抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促細(xì)胞凋亡；阻斷腫瘤細(xì)胞增殖過程的信號傳導(dǎo)途徑，即競爭性結(jié)合于細(xì)胞表面的EGFRTK催化區(qū)域 Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)［4］。相關(guān)研究顯示，吉非替尼可促進(jìn)機(jī)體腫瘤細(xì)胞衍生系的凋亡，阻止血管生成因子的分泌和入侵［5］；吉非替尼可有效提高激素治療、放化療的抗腫瘤活性［6］。因此，臨床采用吉非替尼與化療的聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用，提高臨床療效，進(jìn)而提高患者的生存期限。

腫瘤標(biāo)志物是表示腫瘤存在并對其生物特性進(jìn)行反映的生化物質(zhì)，對患者腫瘤中獨(dú)特的生物標(biāo)志物進(jìn)行檢測分析，決定著能否在第一時(shí)間獲得準(zhǔn)確的靶向治療方案信息，進(jìn)而提高臨床療效，改善預(yù)后。EGFR是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞血管形成的生長因子，可通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂而使細(xì)胞產(chǎn)生分裂、增殖等活動(dòng)，進(jìn)而增加血管通透性，最終促使腫瘤細(xì)胞血管生成［7］。CEA是一種抗原物質(zhì)，可誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，是臨床應(yīng)用較為廣泛的腫瘤標(biāo)志物。CYFRA21-Ⅰ也是目前臨床肺癌患者廣泛檢測的腫瘤標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組平均VEGF、CEA、CYFRA21-Ⅰ均低于對照組（P＜0.05），表明在常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合吉非替尼可有效提高腫瘤標(biāo)志物的改善水平，進(jìn)一步證實(shí)其在晚期肺癌患者臨床治療中的重要作用。郭浩等［8］分析了吉非替尼聯(lián)合培美曲塞二鈉和順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的安全性和有效性，結(jié)果顯示臨床療效顯著，不良反應(yīng)可耐受。與本研究結(jié)果一致。王雯珺等［9］總結(jié)、歸納了吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌的臨床進(jìn)展，在肯定其臨床療效的同時(shí)指出更合理地使用吉非替尼，提高療效、防止耐藥性值得臨床關(guān)注。

綜上所述，吉非替尼小分子靶向治療聯(lián)合化療治療肺癌療效顯著，能有效改善患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，延長生存期限。但由于本研究納入的樣本量較少，研究結(jié)果存在一定的偏倚性，筆者在下一步研究中將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并制定更系統(tǒng)、更實(shí)用的觀察指標(biāo)，以提高研究結(jié)果的可靠性及臨床應(yīng)用價(jià)值。