t-DCS聯(lián)合常規(guī)康復(fù)干預(yù)對腦卒中后上肢運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)作用的fMRI分析

屈巧俊，王 樂2，李 燕，劉 擘，任龍飛，吳京芬

近年來，腦卒中發(fā)病率日益升高，病人常遺留不同程度運(yùn)動(dòng)功能缺陷，嚴(yán)重影響正常生活和工作。現(xiàn)代康復(fù)理論的發(fā)展和實(shí)踐證明，有效干預(yù)能夠促進(jìn)腦卒中病人運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，t-DCS)作為一種新型的康復(fù)治療手段，已被證實(shí)其對于促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)有巨大潛力[1-2]，但臨床療效及促進(jìn)恢復(fù)的神經(jīng)機(jī)制尚未明確。有研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)與雙側(cè)大腦半球初級運(yùn)動(dòng)皮層(M1區(qū))間的解剖連接和功能連接的改變有關(guān)[3-5]。目前，核磁共振(MRI)技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于腦卒中病人的神經(jīng)機(jī)制的研究，其中擴(kuò)散張量成像(DTI)可測量皮質(zhì)脊髓束的結(jié)構(gòu)連接性，即解剖連接，各向異性分?jǐn)?shù)FA值可對其行定量分析[6-8]；靜息態(tài)功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)成像技術(shù)的靜息態(tài)功能連接(resting-state functional connectivity，rs-FC)可評估腦區(qū)之間的相關(guān)性，即功能連接[9-12]?；诖?，采用t-DCS聯(lián)合常規(guī)康復(fù)干預(yù)手段對腦卒中后上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙病人進(jìn)行康復(fù)干預(yù)，并配合DTI聯(lián)合rs-FC的磁共振方法觀察雙側(cè)大腦半球M1區(qū)間解剖連接和功能連接的變化，以期為該手段的臨床療效和機(jī)制研究提供一些有益的探索?，F(xiàn)將2例病人臨床資料報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 病例[1]，男，51歲，2017年8月因晨起突發(fā)右上肢無力入院。MRI示：左側(cè)基底節(jié)區(qū)腦梗死。給予改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等藥物對癥支持治療后好轉(zhuǎn)。診斷：腦梗死、右側(cè)肢體偏癱。入組查右側(cè)肢體Brunnstrom分級，右上肢Ⅲ級、右手Ⅲ級、右下肢Ⅴ級。右側(cè)肢體Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評分(FMA)：總分13分(上肢5分，手0分，下肢8分)。日常生活能力(ADL)評分35分。簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)為28分。

病例[2]，女，56歲。2017年10月因右上肢肢體障礙入院。MRI示：左側(cè)基底節(jié)區(qū)腦梗死。給予改善腦細(xì)胞代謝、營養(yǎng)神經(jīng)等治療后病情平穩(wěn)。診斷：腦梗死、右側(cè)肢體偏癱。入組查右側(cè)肢體Brunnstrom分級，右上肢Ⅱ級，右手Ⅲ級，右下肢Ⅲ級；右側(cè)肢體Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評分：總分13分(上肢4分，手3分，下肢6分)。ADL評分32分。MMSE評分26分。

1.2 治療方法

1.2.1 常規(guī)康復(fù) 2例病人均接受常規(guī)康復(fù)干預(yù)，包括局部物理偏癱肢體綜合訓(xùn)練：神經(jīng)肌肉促進(jìn)技術(shù)、牽伸、肌力、平衡功能及步行訓(xùn)練等，每次40 min，作業(yè)治療：雙上肢Bobath握手滾圓筒等，每次30 min；傳統(tǒng)康復(fù)：針灸，每次15 min。上述干預(yù)均為每周5次，共2周。

1.2.2 t-DCS治療 病例[1]除接受常規(guī)康復(fù)干預(yù)外，在每次常規(guī)干預(yù)前先進(jìn)行20 min的t-DCS治療。刺激部位定位：在以頂中央為起點(diǎn)向左右旁開6 cm。采用海瑞經(jīng)顱電刺激儀器治療，將5 cm×7 cm的飽和鹽水吸收性明膠海綿電極的陽極置于患側(cè)M1區(qū)，陰極置于對稱的肩部，電流刺激強(qiáng)度為2 mA，每次20 min。每周5次，共2周。

1.3 康復(fù)評定

1.3.1 臨床評價(jià) 采用Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能量表中的上肢部分(Fugl-Meyer assessmentof upper extremity，F(xiàn)MA-UE)評價(jià)上肢與手功能，Brunnstrom分級評定腦卒中病人偏癱肢體運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)過程所處的階段，干預(yù)前后采用改良Barthel指數(shù)量表(MBI)評價(jià)ADL，MMSE評定精神狀態(tài)。分別在干預(yù)前和干預(yù)2周后進(jìn)行評定。

1.3.2 fMRI評價(jià) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)，2例病人分別于干預(yù)前后在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院行3.0T磁共振(Siemens， Skyra， Germany)掃描，同時(shí)招募1名年齡相仿的健康志愿者作為對照。準(zhǔn)備就位后，對病人行全腦結(jié)構(gòu)像、DTI、rs-fMRI掃描。靜息態(tài)掃描時(shí)，囑病人放松、閉眼，平穩(wěn)呼吸，盡量不要進(jìn)行系統(tǒng)性思維活動(dòng)并保持清醒。

掃描參數(shù)，rs-fMRI采用平面回波(echo-planar imaging， EPI)序列，參數(shù)：TR/TE=2 000/30 ms，F(xiàn)OV為225 mm×225 mm，掃描層數(shù)為32，層厚為3.5 mm，層間距為0.7 mm，方向平行于AC-PC軸，翻轉(zhuǎn)角90°，總時(shí)長為 8 min 6 s。DTI采用單激發(fā)EPI序列，參數(shù)：TR/TE=9 100/84 ms，F(xiàn)OV=244 mm×244 mm，層數(shù)75，層厚2 mm，b值=1 000 s/mm2，掃描時(shí)間11 min 59 s。

1.3 數(shù)據(jù)處理與分析 DTI分析：采用FSL軟件(http：//www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)對數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。對于每幅圖像，均與b=0的圖像互相匹配，校正渦流變形和運(yùn)動(dòng)偽影，再去除頭骨，最后使用線性最小二乘法重建DTI圖像，用Johns Hopkins University (JHU) white-matter(WM) tractography atlas來定位MNI空間中的白質(zhì)纖維，測量其各向異性分?jǐn)?shù)FA值，通過檢測FA值的變化， 提供腦卒中病人病理狀態(tài)下解剖結(jié)構(gòu)完整性。詳見圖1。

靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理：利用DPARSF(Data Processing Assistant for Resting-State fMRI； Yan and Zang， 2010； http：//www.restfmri.net/forum/DPARSF)對每名被試者靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。刪除前10幅圖以消除掃描開始時(shí)儀器不穩(wěn)定造成的影響，對剩余的230幅圖像進(jìn)行校正、對齊、匹配、標(biāo)準(zhǔn)化、平滑，去除線性漂移及協(xié)變量影響，再濾除噪聲得到最終的rs-fMRI圖像。詳見圖2。

圖1 病例[1]經(jīng)t-DCS聯(lián)合常規(guī)康復(fù)手段干預(yù)前后的DTI圖

圖2 病例[1]經(jīng)t-DCS聯(lián)合常規(guī)康復(fù)手段干預(yù)前后雙側(cè)大腦半球M1區(qū)靜息態(tài)功能連接(rs-FC)

2 結(jié) 果

病人康復(fù)干預(yù)后臨床評價(jià)：右側(cè)肢體Brunnstrom分級(右上肢-右手-右下肢)：病例[1]為Ⅳ-Ⅳ-Ⅴ；病例[2]為Ⅲ-Ⅳ-Ⅳ；右側(cè)肢體Fugl-Meyer評分：病例[1]總分40分(上肢15分，手8分，下肢17分)；病例[2]總分28分(上肢9分，手7分，下肢12分)。ADL評分：病例[1]上升至56分；病例[2]上升至44分。

本研究中病例[1]、病例[2]均經(jīng)過2周治療，病例[1]在接受t-DCS聯(lián)合常規(guī)康復(fù)干預(yù)手段后FMA-UE評分從治療前5分增加到常規(guī)訓(xùn)練后23分，而僅接受常規(guī)康復(fù)干預(yù)的病例[2]FMA-UE評分則從治療前7分增加到16分，且病例[1]的FMA-UE評分前后差值是病例[2]的2倍；病例[1]的Brunnstrom分級和ADL評分也均比病例[2]獲得更大提高。

在病例[1]、病例[2]與健康對照者fMRI上顯示，病例[1]與病例[2]病灶側(cè)CST的FA值治療前后相比，變化并不明顯(見圖3a、3c)，而雙側(cè)M1區(qū)rs-FC值則明顯升高(見圖3b、3d)，病例[1]治療后的rs-FC值也更接近健康對照者(見圖3b、3d)。

圖3 病例[1]、病例[2]與對照者fMRI測試結(jié)果

3 討 論

腦卒中已成為世界范圍內(nèi)成年人運(yùn)動(dòng)障礙的主要原因[1-2]。M1區(qū)是人類參與運(yùn)動(dòng)執(zhí)行的主要腦區(qū)，并且與運(yùn)動(dòng)恢復(fù)密切相關(guān)。以往研究顯示，上肢運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)與雙側(cè)大腦半球M1區(qū)間的解剖連接和功能連接的改變有關(guān)，針對性加強(qiáng)M1-M1的功能和解剖連接的康復(fù)治療可能有助于腦卒中病人的上肢運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)[3-5]，目前，t-DCS正是通過直接刺激大腦半球的M1區(qū)進(jìn)行干預(yù)。為了評價(jià)該手段臨床療效及探索神經(jīng)恢復(fù)機(jī)制，本研究選擇t-DCS聯(lián)合常規(guī)康復(fù)干預(yù)手段對亞急性期腦卒中病例[1]進(jìn)行康復(fù)干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病例[1]在康復(fù)干預(yù)后臨床療效顯著。

從M1區(qū)發(fā)出的皮質(zhì)脊髓束(corticospinal tract，CST)是中樞運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)最重要的通路，損傷側(cè)CST的FA值降低被認(rèn)為是繼發(fā)于直接損傷區(qū)域?qū)е碌娜A勒氏變性的結(jié)果，并且研究發(fā)現(xiàn)CST受損會影響病人半球間纖維連接，如M1-M1解剖連接，且雙側(cè)大腦半球M1-M1的FA值與損傷側(cè)CST的FA值與之間呈正相關(guān)[13]。有研究顯示CST結(jié)構(gòu)損傷的程度將影響腦卒中病人運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)[14-15]，如將陰極tDCS作用于健側(cè)半球之后，患側(cè)半球CST完整的受試者運(yùn)動(dòng)功能得到了顯著改善，而CST受損的受試者運(yùn)動(dòng)功能并沒有得到明顯改善[16]。本研究中兩例病人均表現(xiàn)為左側(cè)基底節(jié)區(qū)受損，損傷側(cè)CST的FA值較正常對照降低，經(jīng)過康復(fù)干預(yù)后兩例病人患側(cè)CST的FA值變化不明顯，而右側(cè)上肢運(yùn)動(dòng)功能均得到了明顯改善?？梢娍祻?fù)干預(yù)可有效改善CST輕度受損的腦卒中病人的上肢運(yùn)動(dòng)功能，但康復(fù)療法包括t-DCS也并不能明顯增加雙側(cè)M1區(qū)之間的纖維連接。

腦卒中自發(fā)恢復(fù)過程中雙側(cè)M1區(qū)之間的rs-FC呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)演變，在腦卒中初期雙側(cè)大腦半球M1-M1間rs-FC顯著降低，并在6個(gè)月甚至更長時(shí)間后逐漸增加至正常水平[17-19]，表明M1-M1間FC值與病人的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)高度相關(guān)。有研究顯示穩(wěn)定的慢性期病人經(jīng)過t-DCS康復(fù)干預(yù)后雙側(cè)M1之間的rs-FC增加，但并沒文獻(xiàn)報(bào)道過t-DCS對亞急性期病人雙側(cè)M1之間功能連接變化的影響。本研究對象均為腦卒中后2個(gè)月的病人，且均表現(xiàn)為雙側(cè)M1之間的rs-FC值減低，經(jīng)過兩種不同聯(lián)合干預(yù)手段后，rs-FC均明顯增加，病例[1]增加更明顯。因此表明t-DCS聯(lián)合常規(guī)康復(fù)干預(yù)可有效增強(qiáng)亞急性期腦卒中病人雙側(cè)半球間功能連接，并推測雙側(cè)半球間功能連接的恢復(fù)或增強(qiáng)在運(yùn)動(dòng)恢復(fù)中起到更加重要的作用，以及功能連接的增強(qiáng)可有效代償雙側(cè)大腦半球間解剖連接的破壞。

本研究通過結(jié)合DTI和rs-FC的結(jié)果，從不同方面評價(jià)t-DCS干預(yù)亞急性期腦卒中病人上肢運(yùn)動(dòng)功能的臨床療效及可能的恢復(fù)機(jī)制。

雖然本研究為個(gè)案對照，但高度匹配的年齡、性別、發(fā)病腦區(qū)和卒中類型以及上肢功能在干預(yù)后的實(shí)質(zhì)性恢復(fù)(臨床評分和fMRI變化)均提示，t-DCS聯(lián)合常規(guī)康復(fù)干預(yù)手段可能是一種改善亞急性期腦卒中病人上肢功能的有效方法。本研究樣本量小、外推性受限，下一步將采用大樣本的隨機(jī)對照研究來確證t-DCS對亞急性期腦卒中病人上肢功能康復(fù)的有效性。