中醫(yī)綜合方案干預(yù)急性脈絡(luò)膜前動脈區(qū)腦梗死的臨床進(jìn)展情況及安全性研究

脈絡(luò)膜前動脈(AChA)區(qū)腦梗死是由脈絡(luò)膜前動脈供血障礙所引起的以偏癱、偏身感覺障礙和同向偏盲為主癥的急性腦血管病，約占急性腦梗死的8.3%[1]。超早期靜脈溶栓是治療AChA區(qū)腦梗死的最有效方法，但因時間窗原因，許多病人首診時已錯過溶栓的治療時機。目前單純抗血小板聚集、抗凝等治療均不能有效控制病情進(jìn)展，因此探索中西醫(yī)結(jié)合方法治療AChA區(qū)腦梗死已成為研究熱點。近幾年來，我院采用血栓通、銀杏葉提取物雙活血聯(lián)合阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷片(波立維)雙聯(lián)抗血小板聚集及中藥益腎通脈方的綜合方案治療AChA區(qū)腦梗死取得了較好的臨床療效，本研究評價該方案治療AChA區(qū)腦梗死的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 病例來源于2015年6月—2017年3月在泰安市中醫(yī)醫(yī)院腦病科住院的AChA區(qū)腦梗死病人120例，根據(jù)析因設(shè)計采用隨機數(shù)字表法分為基礎(chǔ)治療組、中藥組、雙活血組、中醫(yī)綜合組，每組30例。4組病人性別、年齡、發(fā)病時間等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 4組AChA區(qū)腦梗死病人入組時臨床資料比較

1.2 診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》制定[2]。進(jìn)展性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參考?xì)W洲進(jìn)展性卒中研究專家組推出的定義制定[3]。中風(fēng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥治療中風(fēng)(腦卒中)臨床試驗指導(dǎo)原則(征求意見稿)》制定[4]。中醫(yī)證候診斷參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]和1997年發(fā)布的《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》證候診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合以上診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；②影像學(xué)證實責(zé)任病灶在AChA支配的內(nèi)囊后肢和(或)側(cè)腦室旁(見圖1)；③首次發(fā)病或既往發(fā)病未留下神經(jīng)功能缺損；④年齡35～75歲；⑤發(fā)病時間在6～24 h；⑥神經(jīng)功能缺損(NIHSS)評分3～16分；⑦病人知情同意，并簽署知情同意書。

圖1 責(zé)任病灶在AChA支配的內(nèi)囊后肢和(或)側(cè)腦室旁影像資料

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)腦CT或磁共振成像(MRI)證實責(zé)任病灶為AChA支配的內(nèi)囊后肢和(或)側(cè)腦室旁以外的新發(fā)梗死；②由炎性反應(yīng)或自身免疫性動脈炎引起的腦梗死；③合并嚴(yán)重心、肝、腎等內(nèi)科疾??；④癡呆、嚴(yán)重帕金森病、精神障礙；⑤妊娠及哺乳期女性。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①不能按照要求完成治療，治療時間低于12 d者；②因不良反應(yīng)中止治療者。

1.6 治療方法 4組病人均接受基礎(chǔ)治療，包括臥床休息，控制感染，預(yù)防肺栓塞、下肢深靜脈血栓形成；維持營養(yǎng)和水電解質(zhì)平衡、處理并發(fā)癥；早期康復(fù)治療等。連續(xù)治療14 d?；A(chǔ)治療組給予阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格100 mg)100 mg，每日晚上睡前服1次，硫酸氫氯吡格雷[賽洛菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130083，規(guī)格75 mg]，75 mg每日1次， 首次頓服300 mg。連續(xù)治療14 d。

中藥組在基礎(chǔ)治療組基礎(chǔ)上口服益腎通脈方中藥配方顆粒(北京康仁堂藥業(yè)有限公司)。方藥組成：制首烏20 g，山茱萸15 g，炒山藥15 g，麥冬15 g，石斛15 g，五味子5 g，肉蓯蓉15 g，茯苓30 g，菖蒲10 g，郁金10 g，當(dāng)歸30 g，川芎30 g，葛根30 g，全蝎10 g，益母草30 g，炙甘草5 g。每日1劑，分2次服用。連續(xù)治療14 d。

雙活血組在基礎(chǔ)治療組基礎(chǔ)上給予注射用血栓通(批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20025652)500 mg 靜脈輸注，每日1次，銀杏葉提取物(批準(zhǔn)文號：CH20030009) 20 mL靜脈輸注，每日1次。連續(xù)治療14 d。

中醫(yī)綜合組在基礎(chǔ)治療組基礎(chǔ)上加用血栓通、銀杏葉提取物以及益腎通脈方中藥配方顆粒。

1.7 觀察指標(biāo)及方法 ①治療結(jié)束后評價臨床療效及臨床進(jìn)展發(fā)生率；②治療前后NIHSS評分、日常生活能力(Barthel Index)評分；③計算病人中醫(yī)癥狀積分[5]，主要癥狀包括半身不遂、口舌歪斜、舌強語蹇、偏身麻木，根據(jù)無、輕度、中度、重度分別計0分、2分、4分、6分；次要癥狀包括腰膝酸軟、神疲乏力、面色晦暗、痛有定處、胸脘滿悶、眩暈昏蒙，根據(jù)無、輕度、中度、重度分別計0分、1分、2分、3分；根據(jù)舌質(zhì)暗紫(或見淤斑、淤點)、舌苔白膩，脈沉無力(或脈弦澀)無計0分、有計1分。④治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)及潛血、肝腎功能、心電圖檢查，記錄治療過程中的不良反應(yīng)。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照中華神經(jīng)科學(xué)會1995年全國第四屆腦血管病會議通過的腦卒中病人神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)[6]，在治療14 d時進(jìn)行療效評定?；救汗δ苋睋p評分減少91%～100%，病殘程度為0級；顯效：功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級；有效：功能缺損評分減少18%～45%；無效：功能缺損評分減少或增加不足17%。

2 結(jié) 果

2.1 病例完成情況及不良反應(yīng) 治療中無脫落病例，未發(fā)生腦出血轉(zhuǎn)化、死亡、過敏反應(yīng)病例，主要不良反應(yīng)：基礎(chǔ)治療組惡心2例；中藥組惡心1例，腹瀉1例；雙活血組惡心1例，頭脹痛1例；中醫(yī)綜合組腹瀉1例。上述病人未經(jīng)特殊處理，癥狀均自行消失。

2.2 臨床療效及臨床進(jìn)展率比較 基礎(chǔ)治療組、中藥組、雙活血組、中醫(yī)綜合組總有效率分別為66.7%、76.7%、80.0%、93.3%，經(jīng)秩和檢驗，中藥組、雙活血組、中醫(yī)綜合組均優(yōu)于基礎(chǔ)治療組(P<0.05)，中醫(yī)綜合組療效明顯優(yōu)于中藥組、雙活血組(P<0.05)?；A(chǔ)治療組、中藥組、雙活血組、中醫(yī)綜合組臨床進(jìn)展發(fā)生率分別為60.0%、50.0%、46.7%、23.3%，中醫(yī)綜合組進(jìn)展率低于其他各組(P<0.05)。詳見表2。

表2 4組臨床療效與臨床進(jìn)展情況比較

2.3 治療前后NIHSS、BI評分比較 4組治療后14 d NIHSS、BI評分優(yōu)于治療前(P<0.05)。經(jīng)析因設(shè)計方差分析，治療14 d，中藥組、雙活血組、中醫(yī)綜合組NIHSS、BI評分均明顯優(yōu)于基礎(chǔ)治療組(P<0.05)，中藥與雙活血存在明顯交互作用(P=0.046，P=0.040)，提示中藥與雙活血在改善NIHSS、BI評分方面存在協(xié)同作用，同時應(yīng)用可顯著提高臨床療效。詳見表3。

2.4 治療前后中醫(yī)證候積分比較 4組治療后中醫(yī)證候積分均較治療前有明顯改善(P<0.05)。治療后14 d，中藥組、中醫(yī)綜合組中醫(yī)證候積分均低于基礎(chǔ)治療組(P<0.05)；析因方差分析，中藥與雙活血未見顯著交互作用(P=0.161)。詳見表3。

表3 各組治療前后NIHSS、BI評分及中醫(yī)證候積分比較(±s) 分

與本組治療前比較，1)P<0.05；與基礎(chǔ)治療組比較，2)P<0.05

3 討 論

AChA中96.0%～99.5%以單干自頸內(nèi)動脈后側(cè)發(fā)出，沿視束向后外側(cè)走行[7]。由于AChA行程長，管徑細(xì)，一旦閉塞，容易發(fā)生腦梗死，尤其供應(yīng)內(nèi)囊后肢的前穿支動脈缺乏側(cè)支循環(huán)，內(nèi)囊后肢及側(cè)腦室旁梗死更為常見，具有病灶小、癥狀重、易波動、致殘率高的特點。Derfinger等[8]研究報道，60%的AChA區(qū)腦梗死病人在發(fā)病3 d內(nèi)出現(xiàn)病情進(jìn)展，而有近30%病人預(yù)后不良。

泰安市中醫(yī)醫(yī)院張樹泉教授是國家中醫(yī)藥管理局第六批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師，從事中醫(yī)研究及臨床工作30余年，臨床經(jīng)驗豐富，對缺血性中風(fēng)病的治療經(jīng)驗獨到。張教授認(rèn)為，急性AChA區(qū)腦梗死基本病機為腎虛血瘀痰阻，腦組織損傷是腎虛的物質(zhì)基礎(chǔ)，缺血半暗帶是血瘀的物質(zhì)基礎(chǔ)，循環(huán)障礙及腦組織的水腫是痰阻的物質(zhì)基礎(chǔ)，提出補腎活血化痰是急性AChA區(qū)腦梗死的基本治法。補腎填精可使腦髓得充，氣旺血生，血脈通暢；補腎氣可增強氣化功能，加快三焦氣化，促進(jìn)水液代謝，氣血津液氣化有權(quán)；活血化瘀可使脈內(nèi)瘀血得以化解，滯留腦中之瘀血得以消散，不僅有利于腦髓的培補，且有利于肢體功能恢復(fù)；化痰可減輕周圍組織炎癥及水腫，緩解顱內(nèi)壓增高，改善局部血液循環(huán)，保護(hù)缺血腦組織，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究，通過多年臨床實踐的反復(fù)探索和篩選，精選十幾味中藥，組成了益腎通脈方。方中制首烏補腎益精，《本草綱目》云：“何首烏，足厥陰、少陰藥也……能收斂精氣，所以能養(yǎng)血益肝，固精益腎，健筋骨，烏髭發(fā)，為滋補良藥。不寒不燥，功在地黃、天門冬諸藥之上。”與當(dāng)歸活血養(yǎng)血、菖蒲化痰開竅，共為君藥；山藥養(yǎng)陰益氣，山茱萸補益肝腎，石斛、麥冬、五味子滋養(yǎng)肺腎，茯苓、益母草活血化痰利水，全蝎通經(jīng)活絡(luò)，川芎、郁金為血中之氣藥，活血行氣，為臣藥，輔以肉蓯蓉助腎陽，五味子斂腎陰，使陰得陽助生化無窮共為佐藥；炙甘草調(diào)和諸藥，是為使藥。諸藥合用，共奏補腎活血化痰之功。本研究顯示，益腎通脈方可顯著改善AChA 區(qū)腦梗死病人神經(jīng)功能缺損程度，尤其可改善腰膝酸軟、神疲乏力、頭暈頭昏等臨床癥狀。

CHANCE研究結(jié)果表明，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療早期小卒中/短暫性腦缺血發(fā)作優(yōu)于阿司匹林，且并不增加出血風(fēng)險[9]。鑒于此，以阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片雙聯(lián)抗血小板聚集作為AChA 區(qū)腦梗死的基礎(chǔ)治療。

活血化瘀中藥注射液可以從增加腦血流量、改善血液流變學(xué)、抗血栓、保護(hù)腦細(xì)胞等方面對腦梗死起到治療作用，目前廣泛應(yīng)用于腦血管病治療。注射用血栓通(凍干)是從中藥三七提取的常用活血化瘀注射劑，其主要成分是三七總皂苷(totalsaponins of panax notoginseng， PNS)，具有活血祛瘀、通脈活絡(luò)的作用，用于瘀血阻絡(luò)、中風(fēng)偏癱、胸痹心痛及視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞癥。臨床研究顯示，注射用血栓通可通過抑制血小板聚集、促進(jìn)纖溶、降低血黏度等方面改善缺血腦組織血氧供應(yīng)[10]；同時中藥藥理研究顯示，PNS可以通過抑制缺血區(qū)腦組織炎癥反應(yīng)[11]、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載等而發(fā)揮保護(hù)缺血腦組織的作用[12]。銀杏葉提取物(extract from ginkgo biloba leaves， Egb) 是從銀杏葉中提取出的活性成分注射液，其主要成分為銀杏總黃酮苷和銀杏內(nèi)脂。彭曉琴[13]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物對急性腦梗死有很好的療效，國內(nèi)外研究顯示，銀杏葉提取物具有擴張微循環(huán)[14]、清除自由基[15]、抑制脂質(zhì)過氧化、促進(jìn)神經(jīng)髓鞘再生等作用。結(jié)合現(xiàn)代藥理研究成果，從改善缺血組織側(cè)支血管微循環(huán)、抗血栓、保護(hù)神經(jīng)組織等不同角度出發(fā)，多年臨床實踐證實，應(yīng)用血栓通聯(lián)合銀杏葉提取物治療急危重腦血管病療效良好。本研究結(jié)果顯示，雙活血治療急性AChA區(qū)腦梗死可在一定程度上提高有效率，減緩腦梗死的進(jìn)展。

近年來，隨著中醫(yī)藥工作的深入開展，中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢已經(jīng)得到了廣大醫(yī)師及病人的認(rèn)可。本研究顯示，包含阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷片雙聯(lián)抗血小板聚集，血栓通、銀杏葉提取物雙活血及中藥益腎通脈方的綜合方案，可顯著降低急性AChA區(qū)腦梗死臨床進(jìn)展的發(fā)生率，減輕病人神經(jīng)功能缺損程度，提高其日常生活能力，改善中醫(yī)臨床癥狀，且無明顯不良反應(yīng)，對于急危重腦梗死的治療有臨床價值。本研究不足之處有：樣本量較少、試驗周期偏短、基礎(chǔ)研究不足等，今后有必要對其遠(yuǎn)期療效及藥效機制做進(jìn)一步探討。