中藥制劑干預慢性心力衰竭急性失代償病人臨床療效與安全性的系統(tǒng)評價

在世界范圍內，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是導致老年人群住院治療及削弱生活質量的主要原因[1]。通常情況下，CHF病人會經(jīng)歷一個惡性的疾病循環(huán)：出院-改善-惡化-再住院。因此，CHF病人住院率高，5年生存率低，幾乎與惡性腫瘤相當，嚴重威脅人類健康，CHF的急性失代償(ADHF)是導致病人死亡的重要原因之一，其是急性心力衰竭(acuteheart failure，AHF)的最常見類型，具有發(fā)病突然、病程兇險、死亡率高的特點，并且即使病人得到有效的搶救，其心功能也更傾向于進一步惡化，預后不佳[2]。西醫(yī)常規(guī)藥物治療結合中醫(yī)藥物治療心力衰竭的策略在我國已廣泛應用，并已發(fā)展成為一種綜合的治療模式，關于其干預慢性心力衰竭的相關研究較為廣泛[3-11]，但針對該治療策略干預ADHF的循證學調查相對匱乏，而進一步評價中西醫(yī)結合治療ADHF的有效性及安全性，有助于完善相關治療策略，綜合評定臨床療效，從而增加病人獲益。本研究通過薈萃分析的方法，依據(jù)當下臨床中醫(yī)藥物治療結合西醫(yī)常規(guī)藥物治療慢性心力衰竭急性失代償?shù)奈墨I報道，對其臨床療效及安全性做出客觀評價，為臨床醫(yī)生完善治療策略及病人獲益提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的工作手冊，制定納入標準和排除標準。根據(jù)PICOS原則構建納入標準，包括研究對象(participants)、干預措施(interventions)、對照措施(comparators)、結局指標(outcomes)、研究類型(study type)[12]。

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗(RCT)，采用或不采用盲法，無論是否進行分配隱藏、安慰劑對照或空白對照，具備完整的病例資料，試驗基線資料差異不具有統(tǒng)計學意義，組間具有可比性：包括試驗目的、統(tǒng)計學方法；試驗結果提供加權均方差(MD)及95%置信區(qū)間(95%CI)，或亦可換算為相對危險度(RR)及95%CI；語種限定于中文或英文。

1.1.2 研究對象 符合CHF急性失代償診斷，具體參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》，《2010年急性心力衰竭診斷和治療指南》；符合美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心力衰竭診斷標準及心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；符合中醫(yī)診斷標準；病人不受限于國籍、種族、性別、年齡、病例來源及發(fā)病時間；失訪率<30%。

1.1.3 干預措施 對照組干預藥物為西醫(yī)常規(guī)治療，包括：吸氧，低鹽飲食，給予利尿劑，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)，β受體阻滯劑，醛固酮受體拮抗劑，擴血管藥物，正性肌力藥物，加或不加0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射劑作為安慰劑。試驗組在相應西醫(yī)常規(guī)治療基礎上加用中藥制劑，中藥的單味藥、單體藥以及復方制劑，劑型不限。

1.2 排除標準 診斷標準未明確的RCT研究；研究對象具有嚴重的合并癥，包括肝、腎、腦和代謝系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等疾病的研究文獻；研究對象在試驗期間接受其他中藥制劑；對照組接受中藥制劑治療的研究文獻；非RCT；數(shù)據(jù)不全的文獻；試驗組或對照組樣本量<15的文獻。

1.3 結局指標 N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、6 min步行試驗(6MWT)、死亡率、不良反應。

1.4 文獻檢索與管理計算機檢索 PubMed、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、醫(yī)學外文文獻數(shù)據(jù)庫(EMbase)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方醫(yī)學數(shù)據(jù)庫等中外生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，篩選中文、英文文獻。手工檢索《中西醫(yī)結合學報》《中國中西醫(yī)結合雜志》《北京中醫(yī)藥》《現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志》《中醫(yī)雜志》等中醫(yī)藥期刊及會議論文集等，檢索年限均為建庫至2019年5月25日。中文檢索詞包含： ①心力衰竭、心衰、失代償、慢性心衰急性失代償、急性心衰； ②中醫(yī)藥、中西醫(yī)結合、中醫(yī)、中藥制劑、中藥治療； ③RCT、隨機、隨機分配、雙盲法、單盲法。檢索策略：①and②and③。以PubMed數(shù)據(jù)庫英文檢索策略框為例。詳見圖1。

1.5 資料提取 由兩名獨立研究者根據(jù)納入與排除標準篩選文獻，先基于閱讀文章題目和摘要排除顯著不符標準的研究，其次仔細閱讀其余可能納入的研究全文，并使用資料制定表格提取信息，內容包括： 作者、發(fā)表年份、研究對象等基本信息、干預措施和結局指標等； 研究類型方法學指標： 隨機方法、盲法、分配隱藏、隨訪情況等。對同一數(shù)據(jù)的不同報道根據(jù)樣本量與數(shù)據(jù)完整性，僅保留最全面的一篇。對于仍有疑問或分歧的，請教相關專家，通過討論決定是否納入。

1.6 對于納入研究的質量評價 本研究質量評價參考Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions，Version5.1.0協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊評估RCT偏倚風險的方法進行方法學質量評價，評價條目包括：隨機分配方法(selection bias)，分配方案隱藏(selection bias)，盲法的應用(performance bias，detection bias)，結果數(shù)據(jù)的完整性(attrition bias)，有無選擇性報告研究結果(reporting bias)，其他偏倚(other bias)來源。對于每一個項目進行“高風險”(high)“低風險”(low)和“不清楚”(unclear)的判斷，并對每篇文獻進行JADAD評分：1～3分為低質量；4～7分為高質量。每篇納入文獻的質量評價先由兩位研究者進行獨立評價后進行交叉核對，產(chǎn)生分歧時則由第3位研究者介入，形成統(tǒng)一意見后決定納入或剔除該文獻。

圖1英文檢索式策略

1.7 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)所提供的RevMan5.3軟件對文獻進行Meta分析。首先采用χ2檢驗對同類研究進行異質性分析，若P>0.01，并且I2<50%，則說明同類型研究間有較好同質性，選擇固定效應模型進行數(shù)據(jù)處理； 若I2>50%則表示同類研究間具備異質性；若I2>75%則表示該研究之間具有高度異質性，需對來源進行分析。無臨床異質性時，使用隨機效應模型； 有臨床異質性時，分析可能出現(xiàn)的異質性因素，并進行亞組分析。若亞組僅為一項研究，使用的統(tǒng)計量與Meta分析相同，可使用敏感性分析驗證結果的穩(wěn)定性，當異質性比較大時，可更改為描述性分析。計數(shù)資料使用RR值作為分析統(tǒng)計量，若連續(xù)性資料使用的測量工具相同，則采用MD分析； 測量工具不同，則采用標準化均方差(SMD)進行分析。所有分析均計算95%CI。使用漏斗圖對發(fā)表性偏倚進行分析，判斷是否存在發(fā)表偏倚[12]。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出813篇文獻，閱讀標題、摘要后排除重復文獻、非人類試驗及綜述類、經(jīng)驗類、個案類文獻共計334篇，通過進一步閱讀文獻排除非RCT研究及研究對象不符的RCT研究共計466篇，仔細閱讀全文后，因納入排除標準不符，排除4篇文獻(RCT納入標準不明確3篇，結局指標不符1篇)，最終納入9篇RCT文獻[3-11]，包括8篇中文RCT研究及1篇英文RCT研究。詳見圖2。

圖2 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻的特征 最終納入9篇符合標準的RCT研究文獻[3-11]，共計883例病人，均為ADHF病人，對照組(西醫(yī)單純常規(guī)治療)439例，試驗組(中藥制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療)444例。被納入的9篇文獻均有明確的納入及排除標準；納入病人的均線數(shù)值差異均無統(tǒng)計學意義(包括性別、年齡、一般條件等)；9項研究均使用中藥制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)藥物治療與單純西醫(yī)常規(guī)藥物治療比較，療程3～15 d。8項研究[4-11]報道臨床總有效率；5項研究[4-6，8，10]報道NT-proBNP變化水平；6項研究[4-9]報道LVEF變化水平；4項[3，6，8，11]研究報道6MWT變化水平；4項[5，6，9，11]研究報道LVEDD變化水平；6項[3，5-8，10]研究報道不良反應。詳見表1。

2.3 方法學質量評價 納入的9項研究中，8項研究JADAD評分為低質量，1項研究[3]JADAD評分為高質量，3項研究[6，8-9]報道隨機的具體方法，皆為隨機數(shù)字表法，其余研究雖提及“隨機”，但僅為“隨機分組”或“隨機分為”或“隨機劃分為”或“隨機分配”，未說明具體的隨機產(chǎn)生辦法，也沒有說明是否采用隱蔽分組，其中1項研究[9]采用入院順序進行編號再隨機分配；1項研究[3]采用雙盲，其余研究[4，11]未提及是否使用盲法；3項研究[3，5，9]采用了隨訪，隨訪時間分別為28 d、28 d、3 d，其中1項研究[3]報道了失訪情況，但失訪數(shù)據(jù)不足以干預措施效應值。因此，所有納入研究均存在選擇偏倚的可能性。詳見圖3、表2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 NT-proBNP 共5項研究[4-6，8，10]報道中藥制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療比較的NT-proBNP變化水平，并發(fā)現(xiàn)試驗組在改善NT-proBNP方面優(yōu)于對照組，進行異質性檢驗，P<0.000 01，I2=99%，認為該項目納入的研究間異質性較大，應用隨機效應模型進行Meta分析?？紤]臨床實驗室檢驗方式可能不同，存在測量方法、測量單位方面潛在的差異性，故選擇SMD作為效應指標。結果顯示：試驗組優(yōu)于對照組[SMD=-11.48，95%CI(-15.15，-7.80)，P<0.000 01]，其結果差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖4。尋找異質性來源，根據(jù)森林圖特征，進行亞組分析及敏感性分析，排除楊笛等[6]文獻，統(tǒng)計結果未發(fā)生逆轉且無法降低異質性(P<0.000 01，I2=98%)。詳見圖5。根據(jù)仔細閱讀文獻可知，各項研究間無明顯統(tǒng)計學異質性，因此進一步分析臨床異質性。5項研究在具體用藥方面存在差異，因此考慮臨床異質性主要源于具體的干預藥物差異性。

表1 納入文獻的特征

注：T為試驗組；C為對照組

圖3 偏倚風險圖

表2納入研究文獻的方法學質量評價與改良后JADAD評分

納入研究隨機方法盲法分配隱藏數(shù)據(jù)完整性選擇性報告結果其他偏倚來源JADAD評分張松等[5]2015提及未明確無盲法不清楚完整低風險不清楚2分李志芳等[8]2017隨機數(shù)字表無盲法不清楚完整低風險不清楚3分李芳[10]2016提及未明確無盲法不清楚完整低風險不清楚2分楊笛等[6]2018隨機數(shù)字表無盲法不清楚完整低風險不清楚3分鐘言等[4]2017提及未明確無盲法不清楚完整低風險不清楚2分Wang等[3]2019提及未明確雙盲 不清楚缺失但不影響效應值低風險不清楚6分馮子軒[11]2019提及未明確無盲法不清楚完整低風險不清楚2分李烽等[9]2018隨機數(shù)字表無盲法高風險完整低風險不清楚3分邵弘毅[7]2016提及未明確無盲法不清楚完整低風險不清楚2分

圖4 NT-proBNP變化水平對比森林圖

圖5 NT-proBNP變化水平對比敏感性分析森林圖

2.4.2 LVEF 共有6項研究[3，5-9]報道中藥制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療比較的LVEF變化水平，各項研究間存在中度異質性(P=0.01，I2=67%)，使用隨機效應模型合并效應量分析。詳見圖6。Meta分析結果顯示：試驗組優(yōu)于對照組[MD=4.76，95%CI(3.05，6.47)，P<0.000 01]，其結果差異有統(tǒng)計學意義。提示中藥制劑聯(lián)合西藥常規(guī)治療在改善病人LVEF功能方面具有一定作用。通過敏感性驗證可發(fā)現(xiàn)，Wang等[3]對Meta分析異質性有較大影響，但考慮分析結果并未因此發(fā)生逆轉與臨床用藥差異性，綜合考慮不予排除該項研究。詳見圖7。中藥制劑聯(lián)合西藥常規(guī)治療干預ADHF病人LVEF的潛在發(fā)表偏倚分析相關潛在發(fā)表偏倚分析：制作漏斗圖分析，散點呈對稱性倒置漏斗，可認為存在發(fā)表偏倚的可能性較小，結果可靠。詳見圖8。

圖6 LVEF變化水平對比森林圖

圖7 LVEF變化水平對比敏感性分析森林圖

圖8 LVEF變化水平對比漏斗圖

2.4.3 總有效率 共有8項研究[4-11]報道中藥制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對比單純西醫(yī)常規(guī)治療干預ADHF病人的臨床總有效率，各研究間異質性較小(P=0.21，I2=27%)，使用固定效應模型合并效應量Risk Ratio進行數(shù)據(jù)分析。詳見圖9。Meta分析結果顯示：在臨床總有效率方面，試驗組優(yōu)于對照組[RR=1.26，95%CI(1.18，1.36)，P<0.000 01]，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。結果提示中藥制劑聯(lián)合西藥常規(guī)治療在干預慢性心力衰竭急性失代償病人臨床總有效率具有一定作用。相關潛在發(fā)表偏倚分析：制作漏斗圖分析，散點呈對稱性倒置漏斗，可認為存在發(fā)表偏倚的可能性較小，結果可靠。詳見圖10。

圖9 臨床總有效率對比森林圖

圖10 總有效率對比漏斗圖

2.4.4 6 MWT 共4項研究[3，6，8，11]報道中藥制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對比單純西醫(yī)常規(guī)治療干預ADHF病人的6 MWT結果，各研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=91%)。詳見圖11。進行敏感性分析，排除楊笛等[6]研究后各研究間異質性明顯降低(P=0.07，I2=62%)，選用隨機效應模型，合并效應量MD進行分析，結果顯示：在6 MWT方面，試驗組優(yōu)于對照組[MD=41.42，95%CI(18.52，64.32)，P<0.000 4]，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖12。結果提示中藥制劑聯(lián)合西藥常規(guī)治療在干預ADHF病人的6 MWT方面具有一定作用。進一步檢索文獻可發(fā)現(xiàn)相關文獻結果以陽性為主，產(chǎn)生發(fā)表偏倚的原因可能與陽性結果較陰性結果或無效結果更易發(fā)表有關。

圖11 兩組6MWT對比森林圖

圖12 兩組6MWT對比敏感性分析森林圖

2.4.5 LVEDD 共4項研究[5，6，9，11]報道中藥制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對比單純西醫(yī)常規(guī)治療改善ADHF病人的LVEDD變化水平，隨機效應模型Meta分析顯示：與對照組相比，試驗組更具優(yōu)勢[MD=-6.00，95%CI(-8.64，-3.55)，P<0.000 01]。各研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=86%)，進行亞組分析，結果顯示：各亞組間差異均有統(tǒng)計學意義。根據(jù)干預中藥的劑型不同分組(中藥湯劑、中藥顆粒劑、中成藥注射劑)，研究異質性降低，結果仍未發(fā)生變化。詳見圖13。結果提示中藥制劑聯(lián)合西藥常規(guī)治療在干預ADHF病人LVEDD方面具有一定作用。進一步檢索文獻可發(fā)現(xiàn)相關文獻結果以陽性為主，產(chǎn)生發(fā)表偏倚的原因可能與陽性結果較陰性結果或無效結果更易發(fā)表有關。

圖13 兩組LVEDD變化對比亞組分析森林圖

2.4.6 死亡率 共2項研究[3，5]報道死亡率，固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組與對照組差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.78，95%CI(0.44，1.39)，P=0.39]。詳見圖14。

圖14 兩組死亡率對比森林圖

2.4.7 安全性分析 共6項研究[3，5-8，10]報道不良反應，其中一項研究[8]報道了試驗組中3例病人出現(xiàn)皮膚瘙癢、輕微皮疹；1例頭痛，調整靜脈滴速后癥狀緩解，未發(fā)現(xiàn)其他不良反應。一項研究[3]報道試驗組僅出現(xiàn)2例谷丙轉氨酸升高，但與安慰劑組比較，無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3項研究[4，9，11]未發(fā)現(xiàn)中藥制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)藥物治療的試驗組與單純西醫(yī)常規(guī)藥物治療的對照組病人在治療前后發(fā)生藥物不良反應。

3 討 論

本項研究共納入了9項RCT試驗，收集了883例慢性心力衰竭急性失代償病人，分別接受中藥制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)藥物治療與單純西醫(yī)藥物治療的臨床情況，在現(xiàn)有的證據(jù)基礎上，可以認為，相比起單純西醫(yī)常規(guī)用藥，聯(lián)合用藥干預慢性心力衰竭急性失代償病人在改善NT-proBNP、LVEF、LVEDD、6MWT、臨床總有效率等方面更具有優(yōu)勢。

通過I2檢驗發(fā)現(xiàn)，部分研究之間異質性較大，基于各項研究設計的差異性，可以在一定程度上解釋異質性來源。①9項RCT試驗完成的時間最遠相跨5年，且實施試驗的醫(yī)院各異，在執(zhí)行標準方面難免具有差異性，例如西醫(yī)常規(guī)治療的具體用藥不同。②各RCT試驗納入的病人病情輕重不同，雖然主體納入標準相似，但由于試驗研究員身份不同，納入的病人病情具有差異性，例如張松等[5]主要納入ICU病房內符合標準的病人，相較于其他研究，病人病情差異較大。③各項研究的數(shù)據(jù)測量方法及質量存在差異性。④目前臨床對于中醫(yī)藥干預慢性心力衰竭急性失代償病人無更細致的統(tǒng)一規(guī)范，因此各項試驗研究者采取的中醫(yī)藥干預手段不同，并且部分研究未給出明確的西醫(yī)常規(guī)用藥細節(jié)，無法判斷各研究間西醫(yī)常規(guī)治療的同質性程度。由于臨床該類型的試驗數(shù)量及獲取相關資料的限制性，無法更細致地進行臨床異質性分析，因此對于部分數(shù)據(jù)處理采用了隨機效應模型合并效應量，并對結果進行敏感性分析及亞組分析，并未發(fā)現(xiàn)結果發(fā)生逆轉。

中醫(yī)藥治療心力衰竭，改善病人心功能的臨床療效已經(jīng)在部分臨床研究中得到肯定，并且針對不同中藥制劑的臨床療效進行了RCT試驗(參麥注射液、參附注射液、丹紅注射液、芪力強心膠囊等)，但對于涵蓋中藥湯劑在內的中藥制劑整體干預慢性心力衰竭急性失代償?shù)呐R床療效，還鮮有綜合的評判。本研究對此通過薈萃分析的方法，納入當下臨床中醫(yī)藥結合西醫(yī)常規(guī)藥物治療干預慢性心力衰竭急性失代償?shù)奈墨I報道，對其臨床療效(NT-proBNP、LVEF、LVEDD、6MWT、臨床有效率、死亡率)和安全性做出客觀評價，并且基于現(xiàn)有證據(jù)發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)藥物治療除改善心功能外，在降低病人獨立死亡預測因子NT-proBNP水平[13]，延長病人6 min步行距離，提高病人運動耐量方面同樣具有優(yōu)勢，并且這與心力衰竭急性失代償?shù)陌Y狀在中醫(yī)理論中的病機相對應：心氣虛是慢性心力衰竭的病理基礎及發(fā)生發(fā)展的病機關鍵[14]，心力衰竭的急性失代償與心氣虛導致的血瘀水停突然加重有著密切聯(lián)系，癥狀表現(xiàn)為嚴重的乏力、氣促，動則加重，張口抬肩，喪失運動能力。通過本研究納入的文獻及分析可知，中醫(yī)藥治療主要以益氣藥物為君藥，如人參、黨參、黃芪，根據(jù)不同情況加減活血利水溫陽藥物，治則以益氣活血為法，氣行則達到活血利水的目的，從而緩解病人乏力疲憊的癥狀，并提高病人的運動耐量。 通過查閱文獻發(fā)現(xiàn)，目前慢性心力衰竭急性失代償?shù)闹委熯M展主要表現(xiàn)為以利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI與ARB為主構成的治療體系[15]，主要的治療思路在于通過降低血容量、擴張血管降低心臟前后負荷、增強Ca2+敏感性來恢復心臟泵功能，但就本研究納入的中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)藥物治療的RCT研究分析，僅有李烽等[9]研究報道了病人心率、血壓、出入量等數(shù)據(jù)，也對比觀察試驗組病人治療后分時段病情變化情況，因此在中藥制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療更具優(yōu)勢的情況下，無法綜合判定中藥制劑在哪方面更使病人獲益更多，從而無法更進一步探究機制，完善診療方案與新藥開發(fā)。所以，進一步明確與規(guī)范相關RCT研究的實施方案，提倡相對統(tǒng)一地規(guī)定一些結局指標，更有利于促進中醫(yī)藥臨床發(fā)展，使病人更多獲益。 本研究的局限性：①雖然本研究檢索策略設計較完善，但不排除仍有未被納入的符合要求文獻；②本研究納入的英文文獻，不排除語言偏倚的可能；③因臨床干預措施的差異性難以避免，本研究納入的部分試驗項目異質性較大，存在一定偏倚；④本研究僅納入9個RCT。

綜上所述，當前證據(jù)表明，中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)藥物治療干預慢性心力衰竭急性失代償對病人有益。但受納入研究的質量及數(shù)量的限制，本研究對于其確切療效的判定還需擴大樣本，更新最新RCT研究。同時，建議今后此方面的臨床研究者將中藥湯劑的藥物組成精簡化，提高可比性，進行大樣本、雙盲、安慰劑隨機對照試驗進一步驗證，并且在文獻中明確報道藥物干預方案，加入心率、血壓、24 h出入量及其不同時間段的變化情況，有利于中藥制劑干預慢性心力衰竭急性失代償?shù)呐R床推廣。