丹紅注射液聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)慢性心力衰竭病人血清LPO、BNP、MMP-2水平變化及生活質(zhì)量的影響

心力衰竭為各種心血管疾病的終末期表現(xiàn)，是一種復(fù)雜臨床綜合征。心力衰竭發(fā)展過程中，左心室重塑、擴(kuò)張、泵注功能失調(diào)，病人可見肺循環(huán)淤血表現(xiàn)、心肌細(xì)胞受損、血運(yùn)障礙及肢體厥冷等癥狀，病情反復(fù)，可導(dǎo)致病人出現(xiàn)心律失常、血壓降低及心肌梗死等危險(xiǎn)表現(xiàn)，威脅病人的生命安全及生活質(zhì)量[1-2]。臨床治療慢性心力衰竭多采用常規(guī)西醫(yī)療法，包括血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，均可有效改善病人心功能[3-4]。隨著中藥制劑在臨床治療中的廣泛應(yīng)用，臨床致力于研究慢性心力衰竭的中醫(yī)病因、發(fā)病機(jī)制，并找出療效確切、安全性高的中藥制劑，以改善病人生活質(zhì)量[5]。中醫(yī)學(xué)對(duì)慢性心力衰竭的研究尚有較大空間，近年來，中醫(yī)界積極展開以活血化瘀、通脈舒絡(luò)、益氣溫陽(yáng)為基本思路的慢性心力衰竭防治研究，證實(shí)丹紅注射液為治療該疾病較為有效的中藥制劑[6-7]。本研究選取40例慢性心力衰竭病人，探究丹紅注射液聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)慢性心力衰竭病人血清過氧化脂質(zhì)(LPO)、血清腦尿鈉肽(BNP)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)水平及生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年2月—2017年12月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院慢性心力衰竭病人80例，依據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組與研究組，各40例。對(duì)照組，女16例，男24例；年齡51～85(66.82±5.38)歲；病程3～15(6.87±2.31)年；紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)[8]：Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)20例，Ⅳ級(jí)4例；疾病類型：冠心病15例，肺源性心臟病7例，擴(kuò)張型心肌病4例，風(fēng)濕性心臟瓣膜病2例，高血壓心臟病12例。研究組，女17例，男23例；年齡52～88(66.11±5.87)歲；病程2～17(6.92±2.41)年；NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)21例，Ⅳ級(jí)4例；疾病類型：冠心病16例，肺源性心臟病8例，擴(kuò)張型心肌病3例，風(fēng)濕性心臟瓣膜病2例，高血壓心臟病11例。兩組年齡、病程、性別、心功能NYHA分級(jí)及疾病類型等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華內(nèi)科雜志《中國(guó)慢性心力衰竭指南2007版要點(diǎn)》慢性心力衰竭相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。運(yùn)動(dòng)耐量下降，呼吸困難；頭部、腹部、肢體負(fù)重；離子紊亂，水鈉潴留；廣泛心肌損傷、肺水腫、肺循環(huán)淤血；心臟增大、泵血及再充盈能力下降、前后負(fù)荷加重、舒張收縮功能不全。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合南京大學(xué)出版社《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中慢性心力衰竭相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，結(jié)合病人常見臨床表現(xiàn)，擬定慢性心力衰竭中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：胸悶不適、心悸怔忡、心煩寐差、胸悶、心痛陣發(fā)。次癥：面唇紫暗、顫抖無(wú)力、舌質(zhì)紫氣或有淤斑、脈結(jié)代或細(xì)澀。具備上述主癥+2項(xiàng)次癥即可確診為慢性心力衰竭。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述慢性心力衰竭中西醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；NYHA心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)～Ⅳ級(jí)；左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)水平不足50%；病人或其家屬均對(duì)本研究知情，并自愿簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 因肝、腎等重要臟器功能障礙造成心力衰竭者；納入研究前3個(gè)月內(nèi)接受過他汀類藥物治療，可能影響本研究結(jié)果者；伴有嚴(yán)重心律失常、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死、高鉀血癥者；存在嚴(yán)重感染或心源性休克等增加病死風(fēng)險(xiǎn)因素者；合并惡性腫瘤者；伴有嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙，無(wú)法配合本研究者。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組 予以瑞舒伐他汀(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143339)治療，每次5 mg，口服，1次/日。

1.4.2 研究組 予以瑞舒伐他汀聯(lián)合丹紅注射液(山東丹紅制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026866)治療，瑞舒伐他汀用法用量同對(duì)照組；20 mL丹紅注射液+200 mL的5%葡萄糖注射液，2次/日，靜脈輸注。2周為1個(gè)療程，兩組均連續(xù)治療1個(gè)療程后統(tǒng)計(jì)療效。

1.5 療效指標(biāo)

1.5.1 心功能指標(biāo) 治療前及療程結(jié)束后通過多普勒超聲心動(dòng)圖檢測(cè)，包括心功能指標(biāo)LVEF、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。

1.5.2 血清LPO、BNP、MMP-2指標(biāo) 治療前及療程結(jié)束后抽取兩組空腹靜脈血4 mL，離心(3 000 r/min，10 min)取上清液，以免疫熒光法測(cè)定血清BNP，儀器為美國(guó)博適公司Triage型心力衰竭定量診斷儀；以FOX-2法測(cè)定血清LPO，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定MMP-2水平，儀器為美國(guó)Beckman公司CX800生化分析儀，試劑盒均購(gòu)自北京百晶生物技術(shù)有限公司，嚴(yán)格遵循試劑盒操作說明書進(jìn)行。

1.5.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]，按照NYHA心功能分級(jí)制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：心功能改善2級(jí)以上，心力衰竭癥狀、體征基本控制；有效：心功能改善1～2級(jí)，心力衰竭癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)；無(wú)效：心功能改善不足1級(jí)，癥狀、體征無(wú)明顯變化或加重。

1.5.4 不良反應(yīng) 觀察兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5.5 生活質(zhì)量 治療前及療程結(jié)束后通過生活質(zhì)量綜合評(píng)定問卷(Generic Quality of Life Inventory 74，GQOLI-74)從物質(zhì)生活狀態(tài)、軀體功能、社會(huì)功能及心理功能4個(gè)維度評(píng)估生活質(zhì)量，分值越高表明生活質(zhì)量越良好[12]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果比較 研究組治療總有效率為95.00%，高于對(duì)照組的75.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療效果比較 例(%)

與對(duì)照組相比，1)P<0.05

2.2 兩組治療前后心功能指標(biāo)水平比較 研究組治療前LVEDD、LVEF、LVESD水平與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；相較于對(duì)照組，研究組治療后LVEDD、LVESD水平降低，LVEF水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)水平比較(±s)

與同組治療前相比，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，2)P<0.05

2.3 兩組治療前后血清LPO、BNP、MMP-2水平比較 研究組治療前血清LPO、BNP、MMP-2水平與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；相較于對(duì)照組，研究組治療后血清LPO、BNP、MMP-2水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清LPO、BNP、MMP-2水平比較(±s)

與同組治療前相比，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，2)P<0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)情況比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%，與對(duì)照組的7.50%相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

與對(duì)照組相比，1)P<0.05

2.5 兩組治療前后生活質(zhì)量比較 研究組治療前生活質(zhì)量各維度評(píng)分與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；相較于對(duì)照組，研究組治療后生活質(zhì)量各維度評(píng)分較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后生活質(zhì)量比較(±s) 分

與同組治療前相比，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，2)P<0.05

3 討 論

近年來，受多種因素影響，我國(guó)心血管疾病發(fā)病率不斷攀升，慢性心力衰竭逐漸成為臨床上嚴(yán)重威脅病人生命安全的疾病之一[13]。神經(jīng)體液系統(tǒng)持續(xù)、過度激活為慢性心力衰竭重要代償機(jī)制與特征，以心臟負(fù)荷加重、肺循環(huán)與外周血管阻力增加、水鈉潴留、血管收縮及心排血量下降為主要表現(xiàn)[14-15]。心臟容量和(或)壓力負(fù)荷增加，心肌及血管內(nèi)皮受到化學(xué)、機(jī)械牽拉刺激，明顯增加機(jī)體內(nèi)血管物質(zhì)、BNP等含量[16]。BNP為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)天然拮抗劑，來源于心室，具有維護(hù)心功能作用，當(dāng)心功能障礙時(shí)，利鈉肽系統(tǒng)激活、心室負(fù)荷增加，明顯增加BNP分泌及釋放。MMP-2為細(xì)胞外基質(zhì)降解蛋白酶，激活后可促進(jìn)組織水解效應(yīng)，慢性心力衰竭病人內(nèi)分泌功能紊亂，心肌損傷嚴(yán)重，致使MMP-2大量合成表達(dá)，促進(jìn)心肌結(jié)構(gòu)重塑，最終導(dǎo)致不可逆心肌損傷。此外，有研究證實(shí)，相較于健康人，慢性心力衰竭病人抗氧化能力較弱[17]。LPO表示機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)，慢性心力衰竭病人抗氧化能力明顯下降，氧化應(yīng)激反應(yīng)劇烈，LPO水平明顯升高。

目前，臨床治療慢性心力衰竭多采用西醫(yī)療法，包括培哚普利、氫氯噻嗪、瑞舒伐他汀等，均可取得一定效果[18-19]。本研究采用瑞舒伐他汀作為慢性心力衰竭基礎(chǔ)治療，該藥屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，通過抑制異戊烯、基質(zhì)金屬蛋白酶合成，抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引發(fā)心肌細(xì)胞肥厚、氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而改善心功能、阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活與心肌重構(gòu)，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。此外，瑞舒伐他汀對(duì)于同類藥物相互作用少，抑制還原酶作用更強(qiáng)，且半衰期較長(zhǎng)。本研究對(duì)慢性心力衰竭病人予以瑞舒伐他汀治療基礎(chǔ)上加用丹紅注射液制劑治療，效果更為顯著。

中醫(yī)學(xué)中并無(wú)慢性心力衰竭相關(guān)記載，縱觀歷代醫(yī)學(xué)名家著作，結(jié)合該病病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“心悸”“喘證”“水腫”等范疇，認(rèn)為該病本虛標(biāo)實(shí)，多由心陽(yáng)虛損、運(yùn)血無(wú)力、血脈瘀阻所致，治療應(yīng)以溫陽(yáng)、活血為主，采用紅花、丹參類藥物可活血化瘀、溫陽(yáng)益氣。丹紅注射液由丹參、紅花提取而來，具有疏通脈絡(luò)、活血化瘀之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，丹參可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠狀動(dòng)脈血流，改善心肌代謝、缺血，降低心肌耗氧，同時(shí)還可減輕外周血管阻力，降低心臟負(fù)荷，降低血黏度，抗氧自由基，抑制血小板聚集等作用；紅花可增加冠狀動(dòng)脈灌注，輕度興奮心臟，調(diào)節(jié)血脂，抑制血小板聚集等作用[20-21]。丹紅注射液治療慢性心力衰竭機(jī)制包括：擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，抑制血小板聚集，抗血栓形成，改善微循環(huán)，改善心臟收縮功能，減少心肌耗氧；減少外周血管阻力，增加冠狀動(dòng)脈血流量，減輕心臟負(fù)荷，興奮心肌細(xì)胞，糾正心力衰竭；促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成及缺血心肌血管再生，并保護(hù)其功能，改善心肌缺血、缺氧。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率(95.00%)高于對(duì)照組(75.00%，P<0.05)，對(duì)慢性心力衰竭病人予以瑞舒伐他汀聯(lián)合丹紅注射液治療，可顯著提高治療效果；研究組治療后LVEDD、LVESD水平及血清LPO、BNP、MMP-2水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，LVEF水平高于對(duì)照組(P<0.05)，提示瑞舒伐他汀聯(lián)合丹紅注射液治療慢性心力衰竭，可有效降低血清LPO、BNP、MMP-2水平，改善心功能；研究組治療后生活質(zhì)量各維度評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)，對(duì)慢性心力衰竭病人予以瑞舒伐他汀聯(lián)合丹紅注射液治療，可明顯提高生活質(zhì)量。此外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯(lián)合丹紅注射液治療慢性心力衰竭，可有效降低病人血清LPO、BNP、MMP-2水平，顯著改善心功能及生活質(zhì)量，效果較為顯著，且安全性高。但本研究樣本量較小，未對(duì)病人進(jìn)行隨訪研究，還需臨床多中心、多渠道取樣，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步探究該聯(lián)合方案對(duì)慢性心力衰竭病人遠(yuǎn)期預(yù)后效果的影響。