血清同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白與腦梗死復(fù)發(fā)的相關(guān)性分析

閆俊強　馮玉鳳　黃家瑞　劉安然　張育德

[摘要] 目的 分析血清同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平與腦梗死復(fù)發(fā)的相關(guān)性，為減少腦梗死的復(fù)發(fā)尋找新的思路及方法。 方法 前瞻性連續(xù)納入2017年1～10月河南科技大學第一附屬醫(yī)院初發(fā)急性腦梗死住院患者200例，所有患者隨訪1年，排除2例死亡，2例失訪，共計196例患者納入研究，按首次發(fā)作后是否復(fù)發(fā)，分為復(fù)發(fā)組及未復(fù)發(fā)組。依據(jù)復(fù)發(fā)組腦梗死病情演變情況分為進展組及非進展組，記錄患者腦梗死初發(fā)時的一般資料如性別、年齡、吸煙史、嗜酒史等;臨床資料如原發(fā)性高血壓病、2型糖尿病、冠心病史等;實驗室檢查結(jié)果如hs-CRP、血糖、尿酸（UA）、低密度脂蛋白（LDL）、肌酐（CRE）、Hcy等。分析影響初發(fā)腦梗死患者腦梗死復(fù)發(fā)及進展的危險因素。 結(jié)果 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組比較，兩組之間腦梗死初發(fā)時的血清Hcy、hs-CRP、LDL、UA、CRE、高血壓病、糖尿病均有顯著性差異（P<0.05）。將影響復(fù)發(fā)的因素代入多因素分析得出Hcy、hs-CRP、高血壓、糖尿病是影響初發(fā)腦梗死復(fù)發(fā)的獨立危險因素。復(fù)發(fā)組中進展組與非進展組比較，兩組之間血清Hcy、hs-CRP、UA、LDL有顯著性差異（P<0.05）。將影響進展的因素進行多因素分析得出Hcy、hs-CRP是影響復(fù)發(fā)腦梗死病情進展的獨立危險因素。 結(jié)論 同型半胱氨酸和超敏C反應(yīng)蛋白可能是腦梗死復(fù)發(fā)和進展的獨立危險因素，降低同型半胱氨酸和hs-CRP水平可能對腦梗死復(fù)發(fā)有益。

[關(guān)鍵詞] 腦梗死復(fù)發(fā);同型半胱氨酸;超敏C反應(yīng)蛋白

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）22-0026-05

[Abstract] Objective To analyze the relationship between serum homocysteine（Hcy） and high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP） levels and recurrence of cerebral infarction， and to find new ideas and methods for reducing the recurrence of cerebral infarction. Methods 200 patients with sudden attack of acute cerebral infarction who were hospitalized in the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology from January to October 2017 were prospectively and continuously enrolled. All patients were followed up for one year， 2 deceased patients were excluded， and 2 patients were lost to follow-up.A total of 196 patients were included in the study. According to recurrence or no recurrence after the first attack， they were divided into recurrence group and non-recurrence group. According to the evolution of cerebral infarction in the recurrence group， the patients were divided into the progression group and the non-progression group. The general information such as gender， age， smoking history， and alcohol abuse history were recorded during the first attack of cerebral infarction; clinical data such as essential hypertension， type 2 diabetes， and history of coronary heart disease were recorded; laboratory findings such as hs-CRP， blood glucose， uric acid （UA）， low density lipoprotein （LDL）， creatinine （CRE）， and Hcy were recorded. The risk factors affecting the recurrence and progression of cerebral infarction in patients with first attack of cerebral infarction were analyzed. Results There were significant differences in serum Hcy， hs-CRP， LDL， UA， CRE， hypertension and diabetes between the recurrence group and the non-recurrence group during the first attack of cerebral infarction（P<0.05）. The factors affecting recurrence were substituted into multivariate analysis， showing that Hcy， hs-CRP， hypertension， and diabetes were independent risk factors for recurrence of cerebral infarction after its first attack. There were significant differences in serum Hcy， hs-CRP， UA and LDL between the progression group and the non-progression group （P<0.05）. Multivariate analysis of factors affecting progression showed that Hcy and hs-CRP were independent risk factors for the progression of recurrent cerebral infarction. Conclusion Homocysteine and high-sensitivity C-reactive protein may be independent risk factors for recurrence and progression of cerebral infarction. Decreased homocysteine and hs-CRP levels may be beneficial to the recurrence of cerebral infarction.

[Key words] Recurrence of cerebral infarction; Homocysteine （Hcy）; High-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）

腦梗死是由于各種原因所致的腦部血液循環(huán)障礙，導(dǎo)致腦組織細胞缺血、缺氧性壞死，出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損癥狀和體征，是病死率最高的神經(jīng)系統(tǒng)類疾病，是目前引發(fā)成年患者殘疾的重要原因[1]。近年來隨著醫(yī)學的進步與發(fā)展，腦梗死導(dǎo)致的死亡率有所降低，復(fù)發(fā)率卻逐漸上升。進展性腦梗死是急性腦梗死的一種特殊類型和過程，臨床癥狀逐漸加重或經(jīng)及時治療仍不能阻止病情進展，其預(yù)后較差。復(fù)發(fā)性及進展性腦梗死均會導(dǎo)致更高的致殘率及致死率[2-3]，因此對腦梗死的復(fù)發(fā)及進展的危險因素進行分析具有重要意義。本研究通過對2017年1～10月在我院就診的196例初發(fā)急性腦梗死患者進行分析，探討血清同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平與腦梗死復(fù)發(fā)及進展的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性連續(xù)納入2017年1～10月河南科技大學第一附屬醫(yī)院初發(fā)急性腦梗死住院患者200例為研究對象，隨訪12～22個月，其中2例失訪，2例死亡，共有196例患者納入研究。其中男104例，女92例，年齡48～82歲，平均（67.80±9.91）歲，病程1 h～3 d。

1.2 納入及排除標準

納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標準，首次發(fā)病，通過臨床診斷及CT或MRI檢查確診;（2）急性腦卒中發(fā)病3 d內(nèi)就診;（3）患者知情同意。排除標準：（1）嚴重肝腎功能障礙、心衰、嚴重藥物過敏;（2）入院前正在口服如氨甲喋呤、苯妥英納、葉酸、維生素B6、維生素B12、煙酸、茶堿等影響同型半胱氨酸代謝的藥物;（3）除外甲狀腺功能低下、惡性腫瘤、惡性貧血、嚴重的消化道疾病等情況;（4）合并有嚴重的其他器質(zhì)性疾病及精神病史者;（5）腦栓塞及其他罕見原因所致的腦梗死;（6）急慢性感染性疾病，自身免疫性疾病;（7）近3個月有創(chuàng)傷史或手術(shù)史。

1.3 方法

收集腦梗死初發(fā)患者一般資料如性別、年齡、吸煙史、嗜酒史等;臨床資料如原發(fā)性高血壓病、2型糖尿病、冠心病史等;實驗室檢查結(jié)果（高敏C反應(yīng)蛋白、血糖、尿酸、低密度脂蛋白、肌酐、高同型半胱氨酸等）。所有患者均隨訪1年，根據(jù)1年內(nèi)是否復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組。依據(jù)復(fù)發(fā)后病情是否進展分為進展組與非進展組，進行單因素及多因素分析。生化檢測由OLYMPUS AU400全自動生化儀測定，Hcy采用循環(huán)酶法，hs-CRP采用免疫比濁法，UA采用酶定量分析法。

1.4 評價標準

（1）復(fù)發(fā)性腦梗死：在過去腦梗死的基礎(chǔ)上，產(chǎn)生新的神經(jīng)功能缺失癥狀或既往癥狀加重，即腦梗死癥狀發(fā)作后1個月以上，頭CT等影像學表現(xiàn)證實了新的腦梗死。同時這些新發(fā)癥狀不是因為TIA、腦出血、顱內(nèi)腫瘤等其他疾病所引起的。不是由于腦細胞水腫，大面積腦梗死產(chǎn)生水腫占位效應(yīng)，腦疝形成引起組織移位，梗死后出血等造成的。30 d內(nèi)復(fù)發(fā)的患者要求由2名或多名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生確定[4]。（2）進展性腦梗死：雖然經(jīng)過正規(guī)治療，但神經(jīng)功能仍在1周內(nèi)逐步加重或呈跳躍式加重。NIHSS評分提高2分或2分以上。排除因心臟或其他原因引起的腦梗死患者，以及有意識障礙或其他無法完成相關(guān)檢查和神經(jīng)學評估者[5]。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SPSS25.0軟件，計數(shù)資料以率（%）表示，兩組之間的比較采用χ2檢驗，計量資料符合正態(tài)分布各變量以均值±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，計量資料不符合正態(tài)分布以中位數(shù)表示（M），采用非參數(shù)秩和檢驗，采用Logistic回歸分析，進行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 腦梗死復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組臨床資料比較

腦梗死復(fù)發(fā)與非復(fù)發(fā)組血清Hcy、hs-CRP、LDL、UA、CRE、高血壓病、糖尿病比較均有顯著性差異（P<0.05）。見表1。

2.2 影響腦梗死復(fù)發(fā)的危險因素進行多因素分析

將影響腦梗死復(fù)發(fā)的因素進一步進行多因素分析得出Hcy、hs-CRP、高血壓病、糖尿病是影響腦梗死復(fù)發(fā)的獨立危險因素。見表2。

2.3 復(fù)發(fā)性腦梗死中進展組和未進展組臨床資料比較

腦梗死復(fù)發(fā)后根據(jù)患者病情演變分為進展組與非進展組，兩組比較，顯示進展組血清Hcy、hs-CRP、LDL、UA水平高于非進展組。見表3。

2.4 多因素分析影響復(fù)發(fā)性腦梗死危險因素

將影響腦梗死進展的因素進一步代入多因素分析得出Hcy、hs-CRP是影響初發(fā)腦梗死復(fù)發(fā)后病情進展的獨立危險因素。見表4。

3 討論

腦梗死是最常見的腦血管發(fā)病類型，年復(fù)發(fā)率高達17.7%。進展性腦梗死是急性腦梗死的一種特殊類型和過程，其預(yù)后較差，增加了腦卒中患者的致殘率和死亡率[6]據(jù)報道發(fā)病率高達20%～30%[7]。有效的二級預(yù)防是減少腦梗死復(fù)發(fā)和進展的重要方法。臨床認為，動脈硬化是引起腦梗死的重要因素，炎癥反應(yīng)在動脈硬化過程中發(fā)揮了重要作用[8]，血清Hcy、hs-CRP水平均參與炎癥反應(yīng)。

越來越多的研究顯示高同型半胱氨酸血癥是引起并加重動脈硬化的主要原因，是引起腦卒中的獨立危險因素[9]，臨床研究認為[10-11]，Hcy的發(fā)病機制為高濃度Hcy引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂[12]，內(nèi)皮素分泌增加。從而引起血管內(nèi)皮細胞壞死、凋亡等損傷變化，導(dǎo)致血管內(nèi)皮的功能出現(xiàn)障礙。其次，Hcy對血管內(nèi)皮細胞舒張功能有損害作用，引起血管痙攣、缺血缺氧，加速細胞變性壞死[13]，促進血栓形成。同時還能通過對FAS和C-MYB等原癌基因的調(diào)節(jié)來影響血管平滑肌增值。本研究顯示高水平的Hcy可以導(dǎo)致進展率及復(fù)發(fā)率增加，常永紅等的研究表明，降低Hcy水平有助于改善急性腦梗死患者的短期功能預(yù)后[14]，一些國外學者研究顯示高同型半胱氨酸血癥可增加腦梗死復(fù)發(fā)的風險。另一種觀點是先有腦卒中發(fā)作，隨后有Hcy的上升。一些學者研究腦梗死后Hcy的變化，認為腦卒中后Hcy反應(yīng)性升高。Haapaniemi等[15]在入院后1周、1月和3月檢測卒中患者的Hcy，Hcy逐步升高，他將這個變化歸因于中風后的伴隨現(xiàn)象。因此是腦卒中后伴發(fā)血清Hcy升高，還是高同型半胱氨酸血癥導(dǎo)致了更高的復(fù)發(fā)率和進展率還需要納入大規(guī)模健康人群進行長時間的隨訪，動態(tài)觀察Hcy水平，比較卒中前后Hcy水平，以判斷Hcy對于腦卒中發(fā)生的預(yù)測程度，以及調(diào)整Hcy水平對降低復(fù)發(fā)及進展是否有效，以便為臨床做出參考。

hs-CRP是重要炎性標記物，在動脈硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演了重要的角色。王姝[16]研究認為，hs-CRP在無高血壓等高危因素的腔隙性腦梗死患者中起重要作用。血清hs-CRP升高是腦梗死復(fù)發(fā)或死亡的一個危險因素，與腦梗死進展的嚴重程度相關(guān)[17-19]。有研究[20]發(fā)現(xiàn)hs-CRP可以反應(yīng)動脈硬化的嚴重程度還能預(yù)測斑塊脫落的風險，并且證明hs-CRP本身不僅可以反應(yīng)炎癥的程度，其本身也參與了炎癥發(fā)生的過程。眾多實驗證實[21-22]急性腦梗死患者的hs-CRP水平較對照組明顯增高，腦梗死患者穩(wěn)定期的hs-CRP水平較正常對照組也明顯增高，說明炎癥反應(yīng)一直存在，國內(nèi)呂雅麗等[23]搜集hs-CRP對腦梗死預(yù)后影響的相關(guān)文獻進行Meta分析得出了同樣的結(jié)論。說明腦梗死初次發(fā)作時的水平可以反應(yīng)腦梗死患者的近期預(yù)后，本研究說明初發(fā)腦梗死患者hs-CRP可以預(yù)測腦梗死復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)后病情是否加重，提示hs-CRP越高，復(fù)發(fā)和進展的機率就越大。早期初發(fā)腦梗死患者的hs-CRP可以預(yù)測遠期病情是否進展的原因可能為hs-CRP本身與胰島素抵抗、脂蛋白代謝紊亂、動脈硬化等影響進展的風險緊密相關(guān)。予以有效的抗炎治療，有可能顯著改善缺血性卒中患者的預(yù)后。

在1年的隨訪中，共有48例再發(fā)腦梗死，8例腦梗死病情進展，復(fù)發(fā)率為24.4%，進展率16.7%，Roger等[24]的研究發(fā)現(xiàn)腦梗死的復(fù)發(fā)率為16%～29%。中國國家腦卒中登記研究（CNSR）[25]的數(shù)據(jù)顯示，腦梗死的年復(fù)發(fā)率為15.7%（1396/8876例）。涂雪松[26]的研究顯示腦梗死的年復(fù)發(fā)率10%，Sumer等[27]的研究顯示缺血性腦卒中病情進展的發(fā)生率為26%～35%。國內(nèi)楊偉民等[28]采用前瞻性、連續(xù)性登記的方法納入發(fā)病24 h內(nèi)的569例急性腦梗死患者，結(jié)果其中127例急性腦梗死患者病情出現(xiàn)加重，根據(jù)標準診斷為進展性腦卒中，進展率為22.3%。每個研究產(chǎn)生差異的原因可能于納入的腦梗死的人群、地域、生活方式、卒中后干預(yù)措施、選擇患者的標準不同，對進展性腦卒中的定義、評定患者神經(jīng)功能缺損程度的時間等不同有關(guān)。

總之，腦梗死的進展及復(fù)發(fā)是多種因素共同作用的結(jié)果，對高危人群應(yīng)該全面監(jiān)測，對Hcy、hs-CRP水平較高的人群應(yīng)積極予以干預(yù)，減少腦梗死的進展及復(fù)發(fā)率。

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（收稿日期：2019-03-21）