沙庫巴曲纈沙坦致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析

宋兆芮，王相峰，宋燕青，李艷嬌

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130021）

沙庫巴曲纈沙坦（sacubitril/valsartan），商品名為諾欣妥（Entresto），是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI），作為一種復(fù)方制劑，它的主要成分為腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦[1]。其通過阻滯血管緊張素Ⅱ受體和抑制腦啡肽酶，發(fā)揮舒張血管、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)和促尿鈉排泄等作用。基于多項臨床試驗，美國心臟病學(xué)會（ACC）、美國心臟協(xié)會（AHA）、美國心力衰竭協(xié)會（HFSA）聯(lián)合發(fā)表的《2016年心力衰竭新型藥物治療指南更新》將其作為心力衰竭治療的Ⅰ類推薦[2]?！?018中國心力衰竭診斷和治療指南》也對ARNI進(jìn)行了Ⅰ類推薦。該藥于2015年7月獲美國FDA批準(zhǔn)，用于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險；2017年7月獲批在中國上市，是國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的首個ARNI。目前沙庫巴曲纈沙坦有50 mg（沙庫巴曲24 mg/纈沙坦26 mg）、100 mg（沙庫巴曲49 mg/纈沙坦51 mg）、200 mg（沙庫巴曲97 mg/纈沙坦103 mg）三種規(guī)格。作為治療慢性心衰的創(chuàng)新藥物，其臨床使用經(jīng)驗較少，國外已有相關(guān)不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADRs）報道，但國內(nèi)尚未見其ADRs的案例報道。本文收集了沙庫巴曲纈沙坦所致ADRs的個案報道，對其進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索PubMed、Web of Science、Springer Link、Wiley Online Library、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫等，檢索時間自建庫至2019年1月。中文檢索詞為“沙庫巴曲纈沙坦”、“諾欣妥”、“不良反應(yīng)”、“致”等，英文檢索詞為“sacubitril/valsartan”、“entresto”、“adverse reaction”、“induced”、“related”、“associated”、“case of”等，收集所有國內(nèi)外公開發(fā)表在醫(yī)藥期刊上有關(guān)沙庫巴曲纈沙坦所致ADR的個案報道。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)類型為原始臨床研究或病例報告。（2）明確不良反應(yīng)與沙庫巴曲纈沙坦相關(guān)。（3）沙庫巴曲纈沙坦用藥情況、不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸等資料相對完整。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。（2）無法明確不良反應(yīng)與沙庫巴曲纈沙坦相關(guān)性的文獻(xiàn)。（3）臨床資料不全的文獻(xiàn)。由2位作者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)初步篩選，再由小組討論決定納入的文獻(xiàn)。經(jīng)逐篇查閱，得到符合條件的文獻(xiàn)6篇，均為英文文獻(xiàn)，共計13例個案報道。

1.2 方法

采用回顧性分析方法，詳細(xì)閱讀相關(guān)個案報道，提取患者性別、年齡、疾病狀態(tài)、用藥劑量、ADR出現(xiàn)時間、癥狀、處理、轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

13例報道包括法國3例，西班牙6例，加拿大2例，美國2例。其中男性12例，女性1例；年齡58 ～84歲，平均年齡68歲。具體情況見表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of sexes and ages in patients

2.2 患者疾病及用藥情況

2.2.1 沙庫巴曲纈沙坦服用劑量 13例患者中服用小劑量（50 mg，bid）4例，中劑量（100 mg，bid）4例，大劑量（200 mg，bid）4例，劑量不詳1例；用藥過程中未調(diào)整劑量9例，劑量增加3例，用量均在說明書推薦的給藥劑量范圍內(nèi)。具體情況見表2。

表2 患者用藥劑量Tab 2 Dosage of the drugs in patients

2.2.2 患者疾病狀態(tài)及合并用藥情況 13例患者均為不同程度HFrEF合并其他疾病的患者。除2例報道未提及患者左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）外，其他患者LVEF均低于40%，最低為20%，最高為37%。其中，LVEF中度降低（30% ～40%）6例，LVEF重度降低（＜ 30%）5例。除1例未說明具體合并用藥以外，其他12例患者均存在聯(lián)合用藥情況。具體情況見表3。

表3 患者疾病狀態(tài)及合并用藥情況Tab 3 Disease status and concomitant medication of patients

2.3 ADR發(fā)生時間及治療情況

2.3.1 ADR發(fā)生時間 ADR發(fā)生時間從用藥后12 h ～10個月不等，其中3例調(diào)整劑量的患者均在劑量調(diào)整后發(fā)生ADR，最短4 d后，最長105 d后。具體情況見表4。

表4 ADRs發(fā)生時間分布Tab 4 Distribution of occurring time of ADRs

2.3.2 ADR癥狀、處理及轉(zhuǎn)歸 本研究收集到的ADRs包括不自主肌肉運動3例、心律失常6例、深度血管麻痹1例、T波過度敏感導(dǎo)致心悸1例、橫紋肌溶解1例及小腸腸梗阻1例。共累及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)（4例，30.77%）、心血管系統(tǒng)（8例，61.54%）以及消化系統(tǒng)（1例，7.69%）。

13例患者均給予停藥處理，立即停藥12例，4 d后停藥1例；停藥后未再次服用12例，3周后再次服用且再次發(fā)生相同的ADR 1例。

經(jīng)過治療癥狀好轉(zhuǎn)12例，未好轉(zhuǎn)而接受心臟移植1例；預(yù)后良好6例，預(yù)后較差7例，其中5例患者最終死亡。

具體情況見表5。

3 討論

對于慢性心衰的治療，治療方案從利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管等短期措施逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐陨窠?jīng)內(nèi)分泌抑制為主的長期、修復(fù)性策略，其方案包括病因治療、改善癥狀、合理應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑等[9]，但該疾病1年全因死亡率仍超過20%。目前，全球有近2600萬心力衰竭患者[10]，而雙效血管緊張素受體-腦啡肽抑制劑沙庫巴曲纈沙坦的出現(xiàn)成為針對慢性心力衰竭的最新突破性藥物。

沙庫巴曲纈沙坦的安全性和不良事件率主要來自PARADIGM-HF試驗。其最常見的副作用是血管神經(jīng)性水腫、低血壓、高血鉀水平、咳嗽、頭暈和腎功能不良。此外，其還可能與癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙發(fā)生有關(guān)[11]。研究表明，該藥物引起低血壓的發(fā)生比例較高，其他ADRs相對較低[12]。筆者查閱到的ADR個案報道均為說明書外ADRs。由于該研究所查詢的數(shù)據(jù)庫均為常用數(shù)據(jù)庫，可能存在其他數(shù)據(jù)的遺漏，因此還需要進(jìn)行進(jìn)一步且持續(xù)性的研究。針對其ADRs發(fā)生機(jī)制進(jìn)行研究，筆者發(fā)現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)報道纈沙坦可引起肌痛、肌痙攣、血管炎、心悸等，但相關(guān)機(jī)制尚不明確[13]；心衰疾病本身也易導(dǎo)致心悸、心律失常的發(fā)生；腸梗阻懷疑可能由于血管神經(jīng)性水腫引發(fā)，雖然其典型的表現(xiàn)是嘴唇、舌頭、上呼吸道腫脹，但也可能表現(xiàn)在胃腸道而引起腸道血管水腫和膠原性結(jié)腸炎，這是腸梗阻的罕見原因。今后還需要更進(jìn)一步的研究來明確其ADRs發(fā)生的具體機(jī)制。

表5 ADRs的癥狀、處理及轉(zhuǎn)歸情況Tab 5 Symptoms, treatments and outcomes of ADRs

研究顯示ADRs的發(fā)生男性多于女性，可能是由于病例數(shù)較小造成的差異，高發(fā)于老年患者可能是由于慢性心力衰竭在老年人群中發(fā)病率高，老年人機(jī)體各組織系統(tǒng)、器官的組織形態(tài)和生理功能正處于逐漸衰退狀態(tài)，肝腎代謝能力下降，加上合并疾病與聯(lián)合用藥的概率增加，從而導(dǎo)致ADRs的發(fā)生率增加。

沙庫巴曲纈沙坦的適應(yīng)證為：HFrEF[（LVEF）≤40%，心功能Ⅱ ～ Ⅲ級][14]。除2例報道未提及患者LVEF外，其他11例患者LVEF均符合該適應(yīng)證。除1例患者用藥劑量不詳外，其他12例患者用量均未超出說明書規(guī)定用量。這提示，在相關(guān)適應(yīng)證及正常用法用量范圍內(nèi)使用沙庫巴曲纈沙坦依然存在發(fā)生ADRs的風(fēng)險。值得注意的是，其中3例在治療過程中增加藥物劑量的患者，均在調(diào)整劑量后發(fā)生了不同程度的ADRs。ADR的發(fā)生時間最短在用藥后12 h，最長在用藥后10個月，這提示我們在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作中，對該藥要進(jìn)行長期監(jiān)測，不能因為開始服藥時未發(fā)生ADRs而放松警惕。另外對于需長期用藥的心衰患者，要特別注意該藥的累積毒性，應(yīng)密切監(jiān)測服藥后可能出現(xiàn)的不適癥狀。

6例發(fā)生心律失常的患者中有5例曾植入ICD且植入后未發(fā)生過心律失常事件。停藥后4例患者好轉(zhuǎn)，1例患者未好轉(zhuǎn)最終接受心臟移植。研究表明，與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑相比，沙庫巴曲纈沙坦似乎可以減少植入ICD患者室性心律失常的發(fā)生[15]，然而事實證明此類患者服用該藥仍可能會引發(fā)室性心律失常。另有1例植入CRT-D的患者也發(fā)生了ADR，雖未明確診斷為室性心律失常，但表現(xiàn)為T波敏感導(dǎo)致的心悸；3例植入ICD和/或CRT患者，用藥后發(fā)生了不自主肌肉運動。對于植入裝置的患者，本身疾病狀態(tài)可能相對較重，由疾病引發(fā)的心律失常等發(fā)生率也相對較高，無法確定ADRs是否由于藥物引起。因此，未來我們還需要更多的研究去探索藥物與裝置之間是否存在相互影響。

發(fā)生ADRs后均給予了停藥處理，未重新服藥12例，1例患者重新服藥后因再次發(fā)生ADR而停藥。預(yù)后良好6例，預(yù)后較差7例，其中5例患者最終死亡。這提示在發(fā)生ADRs后應(yīng)及時停藥以免癥狀進(jìn)一步惡化。然而，由于慢性心力衰竭本身的致死率較高，且本研究搜集到的ADRs均較為嚴(yán)重，對患者的身體狀態(tài)影響較大，因此是否重新啟動該藥物治療或是選擇其他合適的替代治療方案成為臨床的一個巨大挑戰(zhàn)。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦作為首個ARNI，是治療慢性心衰的創(chuàng)新藥物，但同時也存在著一些未知的用藥風(fēng)險，臨床醫(yī)生及藥師在臨床使用中應(yīng)加強(qiáng)對其ADRs的認(rèn)識，尤其加強(qiáng)對合并多種疾病的老年患者、植入ICD等裝置患者以及進(jìn)行劑量調(diào)整患者的用藥監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測患者各項指標(biāo)，警惕ADRs的發(fā)生。同時，還需要更多更深入的研究來明確沙庫巴曲纈沙坦發(fā)生ADRs的機(jī)制及安全性方面的相關(guān)問題。