藥物超敏反應(yīng)綜合征的發(fā)病機制及治療進展

楊 孌 溫 禾 孫 青

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院皮膚科,濟南,250012

藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS),又稱伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS),以發(fā)熱、皮疹、嗜酸粒細胞升高及多系統(tǒng)受累為特點,與人類皰疹病毒(human herpes virus,HHV)-6再激活相關(guān)。1950年國外文獻首次報道了由抗癲癇藥誘發(fā)的DIHS/DRESS,稱為苯妥英鈉超敏反應(yīng)[1]。而DRESS一詞最終于1996年由Bocquet等提出[2]。DIHS/DRESS死亡率在1.7%～8.8%之間,復(fù)發(fā)患者的死亡率可達29%[3,4]。DIHS/DRESS相較于其他藥疹發(fā)病遲,病程長,臨床上具有雙峰特點,停用致敏藥物后部分患者癥狀仍持續(xù)加重,有11.5%的患者發(fā)生自身免疫性疾病[4,5]。DRESS的發(fā)病與多種因素相關(guān),本文旨在對DRESS的發(fā)病機制及治療進展進行綜述。

1 病因及發(fā)病機制

1.1 遺傳 特定的人類白細胞抗原(HLA)等位基因是DRESS發(fā)生的重要風(fēng)險因素之一,致敏藥物與特定的HLA相互作用形成復(fù)合半抗原,通過T細胞受體遞呈給幼稚T細胞,激活免疫反應(yīng)[4]。部分高危等位基因具有一定種族差異,漢族人中別嘌醇、卡馬西平、氨苯砜誘導(dǎo)的藥物超敏反應(yīng)分別與HLA-B*58:01、HLA-A*31:01、HLA-B*13:01等位基因相關(guān)[6,7]。歐洲人中拉莫三嗪、苯妥英鈉、阿巴卡韋誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)分別與HLA-B*51:01、HLA-A*24:02、HLA-B*57:01等位基因相關(guān)[8]。此外,藥物代謝酶的突變也與DRESS相關(guān)[4]。Shear等[9]通過體外淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗發(fā)現(xiàn)抗癲癇藥誘導(dǎo)的DRESS患者缺乏環(huán)氧化物水解酶?；前奉愃幬镎T導(dǎo)的DRESS患者缺乏N-乙?；D(zhuǎn)移酶[10]。

1.2 藥物 誘發(fā)DRESS的藥物可達近50種,包括抗癲癇藥、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、磺胺類藥、抗結(jié)核藥、抗心律失常藥以及抗腫瘤類藥等,近年也有疫苗和生物制劑誘發(fā)DRESS的報道,如Janssen Ad26.COV2.S疫苗和Nivolumab[4,11,12]。研究發(fā)現(xiàn),芳香類抗癲癇藥約占所有誘發(fā)藥物的35%,其中以卡馬西平最常見,其次是苯妥英鈉和拉莫三嗪[13]?？股卣妓姓T發(fā)藥物的11%～37%,以萬古霉素最常見,其次是β-內(nèi)酰胺類和四環(huán)素類抗生素[4]。此外,抗痛風(fēng)藥以別嘌醇最常見,磺胺類藥以柳氮磺吡啶及復(fù)方新諾明多見[13]?？菇Y(jié)核藥以利福平最常見,其次是異煙肼,三聯(lián)或四聯(lián)抗結(jié)核藥也是引起多藥致敏的常見藥物[4,14]。兒童患者中以抗癲癇藥(50%)和抗生素(30.8%)多見[15]。

1.3 免疫 DRESS是由T細胞介導(dǎo)的IVb型或IVc型遲發(fā)型超敏反應(yīng),涉及藥物、HLA以及T細胞受體之間的相互作用。藥物可以直接作為抗原或與大分子結(jié)合形成半抗原-載體復(fù)合物的形式遞呈給T細胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)[5]。CD4+T細胞通常在DRESS早期增加,與Th2型免疫反應(yīng)相關(guān),胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子(TARC)、胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素(TSLP)及白細胞介素(IL)-33可能在招募調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells, Treg)和嗜酸粒細胞中發(fā)揮協(xié)調(diào)作用[16]。DRESS晚期可見CD8+T細胞和Th1細胞增加,通常伴有DRESS的復(fù)發(fā)、肝功能惡化和抗HHV-6抗體的上升,可能與病毒感染相關(guān)[4,16]。

此外,Treg還可能受到CD16+非經(jīng)典單核細胞即巡邏單核細胞(patrolling monocytes, pMOs)和CD14+經(jīng)典單核細胞(classical monocytes, cMOs)的差異調(diào)節(jié)。DRESS急性期cMOs比例增加,通過釋放IL-10擴增Treg,而具有抗病毒活性的pMOs比例減少,可導(dǎo)致皰疹病毒的再激活[17]。而在DRESS臨床緩解期,pMOs的數(shù)量逐漸恢復(fù),并通過釋放IL-6促使Treg向Th17細胞轉(zhuǎn)變,在維持炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[17]。

1.4 病毒 DRESS常伴隨各種病毒的再激活,以HHV感染為主,包括HHV-6、HHV-7、巨細胞病毒(cytomegalovirus,CMV)、Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus, EBV)和單純皰疹病毒(herpes simplex virus, HSV)[6]。其中,HHV-6是最常見的病毒,其再激活率在36%～80%之間[13,14]。Kano等發(fā)現(xiàn),DRESS患者可經(jīng)歷多種病毒相繼再激活,HHV-6和/或EBV首先激活,其次是HHV-7,最后是CMV,這與移植物抗宿主病中的順序相似,因此即使停用致敏藥,仍可出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)[18]。

2 治療現(xiàn)狀

DRESS的治療首先應(yīng)立即停用可疑致敏藥物,維持水電解質(zhì)平衡,防止繼發(fā)感染。DRESS的傳統(tǒng)治療包括應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)、抗病毒以及血漿置換等方法[19-21]。

系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素是DRESS的首選治療,早期、足量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可有效抑制T細胞的活化及HHV-6再激活,降低各種促炎因子的水平,并阻止pMOs的快速恢復(fù)和Treg向Th17細胞的轉(zhuǎn)變,改善長期預(yù)后[22-24]。糖皮質(zhì)激素應(yīng)根據(jù)患者病情,6～8周逐漸減量[21,24],以防非人類免疫缺陷病毒免疫重建炎性綜合征(Non-HIV immune reconstitution inflammatory syndrome, non-HIV IRIS)的發(fā)生[25]。難治性病例可考慮大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法或聯(lián)合IVIG治療,但兩者均有增加自身免疫性疾病發(fā)生的風(fēng)險[21,24,26]。Mizukawa等研究發(fā)現(xiàn), IVIG給藥的時間可能與免疫球蛋白反彈增加的時間以及肝損傷峰值的時間一致,導(dǎo)致自身反應(yīng)性B細胞迅速擴增,繼而產(chǎn)生各種自身抗體[27,28]。

免疫抑制常作為糖皮質(zhì)激素治療無效時的二線治療,主要包括環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯[29-31]。環(huán)孢素通過抑制IL-5的產(chǎn)生,減少嗜酸粒細胞及藥物特異性T細胞的生成而發(fā)揮作用。Nguyen等發(fā)現(xiàn)與糖皮質(zhì)激素相比,環(huán)孢素可有效減緩疾病進展、改善臨床癥狀和實驗室指標、縮短住院時間[30]。環(huán)磷酰胺通常耐受性良好且不會增加EBV的復(fù)制,Laban等報道一例眼部及腎臟受累的DRESS患者,在糖皮質(zhì)激素治療無效的情況下應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療6個月后癥狀完全緩解[31]。此外,對于部分伴發(fā)暴發(fā)性心肌炎的DRESS患者,還可聯(lián)合霉酚酸酯治療[29]。

此外,部分學(xué)者認為聯(lián)合抗病毒治療可預(yù)防non-HIV IRIS的發(fā)生,雖然沒有直接靶向HHV-6的抗病毒藥物, 但研究發(fā)現(xiàn)抗CMV藥物如纈更昔洛韋、西多福韋和膦甲酸在體外具有抗HHV-6的活性,已用于抗HHV-6感染的治療[32]。其他治療,如血漿置換,可有效降低多種細胞因子水平,其安全性較免疫抑制劑更高,已用于DRESS合并急性器官衰竭的難治性病例[19]。N-乙酰半胱氨酸(NAC)可作為對乙酰氨基酚和柳氮磺吡啶誘導(dǎo)的DRESS的一種輔助治療,NAC通過抑制藥物誘導(dǎo)的活性代謝物,減少特異性T細胞的刺激而發(fā)揮作用,并且能有效減輕藥物引起的肝損傷[33]。

3 治療進展

近年來除傳統(tǒng)治療外,小分子靶向藥及生物制劑也成功用于DRESS的治療,但目前尚未經(jīng)美國食品藥品管理局批準用于DRESS的臨床隨機對照試驗研究,僅有病例報告支持,將來可能成為治療DRESS的新選擇。

3.1 Janus激酶(JAK)抑制劑 JAK是一種非受體型酪氨酸激酶,與底物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)構(gòu)成JAK-STAT信號通路,參與機體的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)[34]。Kim等對DRESS患者的皮膚和血液進行單細胞RNA測序并通過淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗發(fā)現(xiàn)JAK-STAT信號通路可作為DRESS潛在的治療靶點[35]。JAK1/3抑制劑托法替布可抑制DRESS患者CD4+T細胞增殖以及與JAK-STAT通路相關(guān)的基因表達[35]。IL-5、IL-6、IL-10、IL-13以及嗜酸粒細胞趨化因子及其配體(CCL17、CCL22)等均在DRESS發(fā)病機制中發(fā)揮作用,而JAK抑制劑可同時靶向這些細胞因子及趨化因子。Damsky等報道兩例應(yīng)用托法替布治療有效的DRESS案例,在給藥后24小時,外周血IL-5、IL-6 、IL-13、 CCL1、CCL17和CCL22水平均恢復(fù)正常,IL-10、IL-12 、CXCL10和嗜酸粒細胞水平在治療中也逐漸改善[36]。JAK抑制劑在DRESS治療中的應(yīng)用值得進一步研究。

3.2 生物制劑

3.2.1 TNF-α拮抗劑 DRESS患者可伴有TNF-α水平的升高,TNF-α可能參與CMV和HHV-6的活化。英夫利昔單抗、依那西普等TNF-α拮抗劑已用于中毒性表皮壞死松解癥和Stevens-Johnson綜合征的治療,但目前用于DRESS的報道仍較少。Watanabe等報道TNF-α拮抗劑可以顯著降低DRESS患者轉(zhuǎn)氨酶水平,但對嗜酸粒細胞沒有明顯抑制作用,注射一周后患者皮損迅速好轉(zhuǎn),但瘙癢仍持續(xù)存在,其療效需進一步驗證[37]。

3.2.2 IL-5拮抗劑或IL-5受體阻滯劑 美泊利單抗(Mepolizumab)是抗IL-5單克隆抗體,可減少嗜酸粒細胞的分化和成熟,已用于嗜酸性粒細胞增多綜合征、嗜酸性粒細胞哮喘和嗜酸性肉芽腫性多血管炎的治療。DRESS早期,藥物特異性T細胞分泌IL-5使嗜酸粒細胞增加,浸潤受累器官導(dǎo)致組織損傷[38]。已有病例報道美泊利單抗在DRESS伴發(fā)嗜酸性粒細胞增多癥、嗜酸性粒細胞性心肌炎和肺炎的患者中取得良好療效[39]。

貝那利珠單抗(Fasenra)是IL-5受體α鏈特異性人源化單克隆抗體 (IgG1k),最初獲批治療嗜酸性粒細胞性哮喘。一例糖皮質(zhì)激素治療無效的DRESS患者,應(yīng)用貝那利珠單抗后IL-5、IL-4以及與細胞毒性T細胞反應(yīng)和激活相關(guān)的細胞因子及蛋白表達水平均顯著下降[40]。目前仍需大量研究來證實IL-5拮抗劑及IL-5受體阻滯劑的安全性和有效性。

3.2.3 IL-4/IL-13抑制劑 度普利尤單抗是一種全人源單克隆抗體,可阻斷2型炎癥的關(guān)鍵細胞因子IL-4和IL-13的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),顯著降低Th2型免疫反應(yīng)相關(guān)的細胞因子及生物標志物水平[41]。DRESS與Th2型免疫反應(yīng)相關(guān),DRESS患者中IL-4、IL-5、IL-13、CCL17水平升高,其中IL-4可以刺激嗜酸粒細胞產(chǎn)生TARC,該趨化因子可能與DRESS的疾病活動性有關(guān)[4]。因此,應(yīng)用度普利尤單抗可能有益于DRESS患者病情緩解。

3.2.4 抗CD20單抗 利妥昔單抗是第一代抗CD20單抗,具有補體依賴性細胞毒性和抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用[42]。Shaughnessy等報道一例伴嗜酸性粒細胞心肌炎的DRESS患者在大劑量糖皮質(zhì)激素、霉酚酸酯和環(huán)孢素治療均無效的情況下,聯(lián)合利妥昔單抗治療后癥狀緩解[43]。

3.2.5 靶向CD134治療 DRESS患者急性期HHV-6細胞受體CD134(OX40)在CD4+T細胞的表達水平升高, 其配體OX40L也在患者外周血單核細胞(Peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)中表達,這在其他藥疹中未曾觀察到[44]。表達CD134的CD4+T細胞可能促進HHV-6的復(fù)制,其比例與Th2型免疫反應(yīng)相關(guān)的指標(TARC、嗜酸粒細胞計數(shù))相關(guān)。CD134不光作為HHV-6受體,還可能作為DRESS中Th2型免疫反應(yīng)的驅(qū)動因子。靶向CD134可能是一種有效的預(yù)防或治療DRESS的方法[45]。

3.2.6 抗IL-6單抗 DRESS緩解期,Tregs的功能缺陷和Th17細胞數(shù)量的增加在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。IL-6或TGF-β的相對數(shù)量決定Th17細胞和Tregs之間的相互轉(zhuǎn)變,高水平的IL-6和低水平的TGF-β可促使Treg向Th17細胞轉(zhuǎn)變。研究發(fā)現(xiàn)抗IL-6單抗可以抑制DRESS緩解期恢復(fù)的pMOs在促進Th17細胞轉(zhuǎn)變中的作用[17]。因此,抗IL-6單抗可能有助于DRESS的治療。

4 DRESS復(fù)發(fā)的監(jiān)測

研究顯示DRESS平均復(fù)發(fā)時間為123天,常見原因包括應(yīng)用新的致敏藥物、再次應(yīng)用原致敏藥物以及首次治療時糖皮質(zhì)激素快速減量[3]。一項納入60例復(fù)發(fā)DRESS的研究顯示,約78%的患者出現(xiàn)異型淋巴細胞,50%的患者出現(xiàn)病毒再激活,且嗜酸粒細胞計數(shù)和轉(zhuǎn)氨酶水平均高于初發(fā)時[3]。其中,肝臟受累的程度可以通過監(jiān)測V因子及凝血酶原水平來預(yù)測[46]。病毒再激活可以通過HHV-6、EBV、CMV等病毒抗體滴度或DNA定量來監(jiān)測[47]。此外,研究發(fā)現(xiàn)外周血中性粒細胞與淋巴細胞比率(neutrophil-to-lymphocyte ratios, NLRs)及部分血清細胞因子(IL-10、IL-15)可能與發(fā)生CMV再激活的風(fēng)險相關(guān),且不受糖皮質(zhì)激素的影響[48,49]。因此,監(jiān)測這些實驗室指標,了解DRESS的復(fù)發(fā)風(fēng)險,可能有助于臨床醫(yī)生更好地管理DRESS,減少復(fù)發(fā)率。

5 小結(jié)

DRESS發(fā)病機制尚不完全清楚,研究和探索它的機制及治療,有助于減緩疾病的進展,降低死亡率。目前針對病因的治療包括抑制免疫細胞活化、抑制炎癥因子和抗體的產(chǎn)生以及病毒再激活等,除了傳統(tǒng)的治療方式外,生物制劑及小分子靶向藥的應(yīng)用給難治性DRESS治療帶來新的曙光,但其療效及安全性需更多臨床研究證實。